Aliat o traidor: Complex d'histocompatibilitat principal

Gairebe de domini public podem considerar que sempre que una bacteria, virus o cos estrany s'introdueix dins el nostre organisme hi ha una part del nostre sistema que reacciona. El nostre sistema immunitari crea anticossos o celules T que reconeixen antigens desconeguts i despres de un llarg proces aquell microorganisme o aquella cel.lula maligna es eliminada. La part del nostre DNA que podriem dir que reacciona davant una possibe infeccio s'anomena complex d'histocompatibilitat principal (MHC aliat). Aquesta regio del DNA va ser descoberta en ratolins al 1936 (mentre a Espanya es dedicaven a matar-se els uns amb els altres) i en humans esta localitzada en el brac petit del cromosoma 6. Aquesta regio ha sigut llargament estudiada per la seva gran quantitat de gens i la seva gran variabilitat. Podem trobar uns 224 possibles gens dels quals se sap que uns 128 s'expressen a proteina i d'aquests 40% estan dedicats a tasques immunologiques.

Figure 1. Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells. (a) During an infection, T cells recognise antigenic peptide fragments of the pathogen that are presented on the surface of MHC molecules. This recognition is mediated by the T-cell receptor (TCR) and stabilised by additional cell-surface molecules (see also Fig. 9; fig009abo). (b) The nature of T-cell development means that potentially self-reactive T cells are produced that can respond to self MHC molecules, even in the absence of infection. (c) In transplantation, T-cell activation in response to foreign (allogeneic) MHC molecules on the surface of donor antigen-presenting cells (APCs) induces destructive immune responses (fig001abo).

Variacions en aquest complex de gens del nostre DNA porten a tenir o be susceptibilitat o be resistencia a un gran nombre de infeccions, malalties autoimmunitaries, aixi com altres tipus de malalties. S'ha vist que un centenar de malalties tenen relacio amb aquest complex de gens. Un podria pensar llavors, doncs, perque no mirem quines mutacions  presenten susceptibilitat a malalties en aquesta area i llavors ja tindrem les causes de les malalties associades a aquesta part del DNA?. El problema es que hi ha elevats nivells de variacio entre humans en aquesta area i alhora presenta molt l'anomenat 'linkage disequilibrium'. Per explicar-ho planerament, moltes de les variacions en el nostre DNA no son uniques i estan associades potser amb altres mutacions que trobem centenars o fins i tot milers de bases lluny de la nostre mutacio d'estudi. A mes, molts dels estudis que es fan per trobar la causa de malalties, anomenats GWAS studies,  es basen nomes en uns quants gens en una regio del cromosoma, pero no en diferents regions del DNA i alhora en les possibles relacions amb el MHC.

Molts estudis analitzent mostres de DNA de milers de pacients per identificar les variants genetiques dins aquest entramat de gens que son propies de la malaltia i aquelles que son compartides entre multiple malalties inflamatories.  Malhauradament, aquest complex de gens que reacciona contra una possible infeccio, tambe pot reaccionar en contra nostra, si per exemple, no reconeix alguna proteina o alguna celula que es part del nostre cos i l'ataca (traidor). Per exemple, tenim la malatia de Cron, la qual es una malaltia autoimmune, on el nostre sistema immunitari ataca el nostre tracte gastrointesinal produint la seva inflamacio en qualsevol punt des de la boca fins l'annus. Tambe tenim la malaltia autoimmunitaria anomenada artritis reumatoide, en la qual el sistema immunitari ataca els cartilegs que tenim en les articulacions. O un altre exemple, podria ser la diabetis tipus I, on el nostre sistema immunitari destrueix les anomenades celules beta que es troben en el pancreas, les quals son les nostres productores d'insulina que es extremadament important en la regulacio del nivell de glucosa en sang.

Molts dels GWAS estudis conclouen que les associacions entre el complex d'histocompatibilitat i les malalties autoimmunes son degudes a multiples llocs en aquesta zona que estan relacionats. Moltes malalties comparteixen alguns d'aquests llocs on hi ha mutaciones relacionades. En altres paraules,  podem trobar que malalties com, per exemple, el lupus, la malaltia de Chron, la diabetis tipus I, la psoriasis, l'artritis reumatoide, l'esclerosis multiple o la colitis ulcerosa, totes elles autoimmunes,  poden estar relacionades. De qualsevol manera, les variants realment causals encara estan realment per descobrir. I de moment no sembla que la causa d'una malaltia estigui nomes reservada a tant sols una mutacio. En moltes es dibuixa una possible causa fora del MHC i alhora dins. Tambe cal tenir en compte altres factors com, l'ambient, factors epigenetics, o microRNAs. A part d'aixo, com he comentat en algun dels darrers posts la combinacio de certes mutacions son les que et podrien donar certa susceptibilitat a patir una malaltia, no nomes una mutacio. I en qualsevol cas, tot i la teva predisposicio a una malaltia, no estic segur de fins a quin punt tambe hi ha d'haver un component de, diguem-li "mala sort", en forma de, per exemple, una altre mutacio que desencadeni definitivament la malaltia, un entorn de treball conflictiu (estres, radiacions UV properes, exposicio a dissolvents, etc...), un virus que malhauradament colabori en el desenvolupament de la malaltia (exemple: el virus de la SIDA pot colaborar al desenvolupament de l'esclerosis lateral amyotrofica, malaltia que pot tenir una explicacio viral), etc...

Sources:

Figure:
Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells Andrew Bushell and Kathryn J. Wood
  
Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18680-5.

Mutacions comunes entre diferents fenotips: LDL colesterol i Alzeihmer

Avui en dia es sapigut que hi ha malalties que poden estar relacionades. Es a dir, podriem dir que hi ha genes involucrats en diverses malaties alhora i que un mal funcionament d'aquests gens o una mala regulacio d'aquests poden ocasionar que la persona pateixi una malaltia que potser li porti a desenvolupar una altre. Per exemple un alt nivell de LDL colesterol (el anomenat coloquialment colesterol dolent) a la sang ja es ben conegut per la poblacio que et pot portar a desenvolupar alguna malaltia cardiovascular, obesitat o fins i tot diabetis. Per pot fins i tot estar relacionat amb l'Alzeihmer?

Si viatgem al llarg del DNA huma pujats dalt d'una de les 130 proteines que es creu que analitzen si hi han bases que per error no estan on els hi toca, per exemple una DNA polimerasa beta,  i per mala sort aquesta proteina no s'adona del canvi s'haura produit una mutacio (un canvi d'una base per una altre). Hi ha mutacions que es donen en gens que son comuns en el desenvolupament de mes d'una malaltia. Aixo pot fer pensar que aquestes malalties estan relacionades, pero no sempre es aixi.

Anem a veure algun cas curios. Per exemple podem tenir el cas d'una mutacio en el gen que codifica per la proteina APOE  (codi de la mutacio: rs4420638 en el primer intro del gen codificant per APOE) que hem vist que esta relacionada tant amb alts nivells de LDL colesterol en sang com en el desenvolupament de l'Alzeihmer. Aquesta lipoproteina transporta vitamines solubles, colesterol i lipoproteines cap a la sang. A part es la proteina diana per un receptor del fetge anomenat receptor X que capta la lipoproteina APOE i permet que el colesterol passi cap el fetge i sigui oxidat als acids biliars. Per tant com podeu suposar si la proteina APOE no funciona corretament perque el gen carrega una mutacio el metabolisme lipidic no funciona correctament.

L'alzeihmer no es pas aquell 'alemanito cabron que no me deja acordar-me de las cosas'. Feta la broma facil, que sempre queda be, aquesta malaltia es la forma mes comu de demencia i es una malaltia degenerativa que et porta a la mort i te un nom tant alemany perque va ser descoberta per un psiquiatra i neuropatoleg alemany anomenat Alois Alzeihmer al 1906. Aquesta malaltia es caracteritza per una formcaio de plaques beta-amyeloides entre cel.lules. La APOE possibilitat el trencament proteolitic (mitjancant altres proteines) d'aquestes plaques. Pero algun tipus d'alels d'aquesta proteina no son eficienta alhora de trencar aquestes plaques. Per tant, algunes mutacions en aquesta proteina porten a tenir mes tendencia al desenvolupament d'aquesta malaltia.

Un cop posats en situacio, tot i que aquests dos fenotips (LDL colesterol i Alzeihmer) comparteixen una de les mutacions que poden causar o marcar l'existencia d'aquests fenotips, cal estudiar si realment estan relacionades. Les estatines son unes drogues utilitzades per baixar els nivells de colesterol en la poblacio de risc a desenvolupar una malaltia cardiovascular o que ja la han desenvolupta. En un estudi recent es va estudiar si tractant el problema de alts nivells de LDL colesterol amb aquests medicaments es podia aconseguir algun efecte en el tractament de la demencia. Malgrat que era prometedor ja que simplement ab un medicament ja conegut potser es podia tractar tambe els mamalts d'alzeihmer, no van obtenir un resultat positiu. Per tant, encara que aquestes dues malalties comparteixen mutacio en el mateix gen, el qual esta relacionat amb el desenvolupament dels dos fenotips, no estan relacionades. Proximament estudiarem altres casos. ;)

Fonts:

Statins for the prevention of dementia.

McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P.

Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD003160. Review.

El gen estalviador

En el passat les diferents poblacions vivien del que els homes cacaven i les dones recol.lectaven. Tot i que avui en dia potser podria ser al reves o una barreja. Aquesta era la seva manera de subsistir que no estava exempta de problemes. En moltes ocasions o en determinats periodes de l'any el menjar podia escasejar per diferents raons. Per exemple, si el menjar guardat escassejava i el temps o alguna malaltia feia que els cacadors i les recol.lectores no puguessin desenvolupar la seva feina. Aquest periode de la histora humana, pressumiblement llarg, va passar factura al nostre DNA. Algunes mutacions en algun dels nostres genes podria haver ocasionat al.lels (copies d'aquests gens amb canvis genetics) que afavorissin que la poblacio humana no moris de gana. Aquestes mutacions podrien haver sigut seleccionades positivament per l'evolucio.


Al 1962 un genetista america anomenat JV Neel es va preguntar com la diabetis, un fenotip que no tenia res de beneficios per la persona humanabeneficios pels humans, havia pogut ser afavorida per la seleccio natural. Ell va arribar a la conclusio que genes que predisposaven a contreure diabetis havien sigut aventatjosos historicament. Aquests gens se'ls va anomenar gens estalviadors. La seva hipotesi anomenada "hipotesi del gen estalviador" diu que les variants genetiques que van donar resistencia a la fam a les poblacions de cacadors i recol.lectores podien haver sigut seleccionades positivament. Aquestes variants genetiques que preparaven als humans per les epoques de escassetat i que van resultar seleccionades per l'evolucio, avui en dia, donen als humans mes risc de patir diabetis, obesitat o d'altres desordres metabolics. Aquestes variants genetiques dotaven de beneficis als nostres predecessors, pero en la societat moderna on vivim, amb abundancia de menjar (almenys a Europa), juguen a la nostra contra, ja que no passem pas per periodes de fam, mes aviat tenim mes risc de ser obesos.



Tot i la popularitat d'aquesta teoria el gen economic encara no ha sigut ben be identificat. Tot i aixi el gen FTO, implicat en l'emmagatzemament de greixos podria ser un perfecte candidat per esdevenir -ho. Un al.lel d'aquest gen sembla dotar al individu de risc d'acumular molta massa greixosa o fins i tot de patir obesitat. A mes a mes, recentment uns estudis evolutius han pogut demostrar que aquest gen ha patit seleccio positiva. Per tant, de moment tot sembla indicar que el gen FTO podria ser el gen economic. Per aquells ja mes avancats, que se que llegiu aquest blog de tant en tant, per evaluar les caracteristiques evolutives s'ha utilitzat el iHS (integrated haplotype score) que es una mesura de la seleccio positiva recent per detectar haplotips extesos a consequencia de canvis en la seleccio.

Fonts:

Neel JV (1962). "Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"?". Am. J. Hum. Genet. 14: 353–62.
Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 9;106(23):9362-7.

Aixo es fustrant, no tinc c trencada!!!! :(

Genetica de la diabetis tipus II

Molts dels gens o els llocs, identificats gracies als GWAS (tractat ja previament) que tenen relacio amb malalties o trets de les persones (alcada, pes, ...), no havien estat previament relacionats amb aquests. Per un numero substancial de malalties comuns s'han identificat noves vies metaboliques implicades que ens donen a pensar que existeixen subfenotips, es a dir, que donada una persona amb la malaltia pot presentar nomes un o algunes d'aquestes vies metaboliques implicades, no cal que les presenti totes. Com per exemple, la predisposicio a desenvolupar una diabetis tipus II. En aquesta malaltia multifactorial (no depen d'un unic gene) sembla que hi hagin involucrats genes que participen en diferents vies metaboliques que afecten l'obesitat, els elevats nivells de glucosa en sang en deju o la formacio i funcio de les celules pancreatiques beta.

Els GWAS han detectat nous llocs associats amb aquests fenotips (obesitat, elevats nivells de glucosa en sang, celules beta no funcionals). Per exemple, el receptor de la melatonina (MTNR1B) involucrat en la via metabolica del ritme circadia sembla estar involucrat en els elevats nivells de glucosa en deju i amb la diabetis tipus II. Altres 6 llocs associats son genes dedicats a la formacio de celules beta en el pancreas i en la funcio d'aquestes celules com a secretores de insulina per regular la glucosa en sang.

Concretament aquests estudis han identificat 18 regions que podrien estar relacionades amb el risc de contreure diabetis tipus II en humans caucasians (blancs). Quatre gens ja se'ls hi coneixia previament la seva relacio amb la malaltia degut a mutacions rares que presenten formes monogeniques de diabetis. Pero ara s'ha vist que gens implicats en: formacio de celules beta, funcio secretora d'insulina en celules beta, nivells de glucosa en sang en deju, massa corporal, diferenciacio dels adipocits, regulacio de la via metabolica de la insulina i 8 altres genes que encara no esta clara la relacio tambe poden estar relacionats amb la predisposicio a patir malalties.

La diabetis tipus II no es l'unic exemple de malaltia multifactorial associada amb diversos gens involucrats en diverses vies metaboliques. En l'esclerosi multiple hi ha involucrades moltes regions implicades en la funcio immunologica com els gens receptors de les interleuquines IL2RA i IL7RA, aixi com un gen involucrat en la funcio dels axons de les neurones. Abans els metges creien que un fenotip (per exemple la biabetis tipus II) venia unicament d'un sol desordre biologic. Aquestes noves informacions permeten comprendre millor les malalties humanes.

Fonts:

Human genetic variation and its contribution to complex traits.
Nat Genet Rev 2009 Apr;10(4):241-51.

Tipus de variants genètiques

Les variants genètiques poden ser comuns o rares. Si prenem la definició estàndard, tot depèn de si aquestes estan en l'al·lel menys comú en la població en un 1% o en menys d'un 1%. En aquests darrers posts he parlat sobre variants genètiques només fent referència als canvis d'una base per una altre o els anomenats SNPs. De fet aquests són els més coneguts com a variants genètiques humanes i els que han sigut més àmpliament estudiats. Però, la veritat és que quan parlem de variants genètiques en humans s'inclouen les variacions d'un nucleòtid i les variants estructurals. Anem a veure esquematicament com són aquestes variacions:


Variants de només un nucleòtid (SNPs):

ATTGGCCTTAACCCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAACCCTCCATTATCAGG

Variacions de només un dels 4 nucleòtids (A, C, T o G)

Variacions estructurals:

Insercions o deleccions:

ATTGGCCTTAAGATCCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAA - - -CCCCCATTATCAGG

Un o més nucleòtids són presents en un genoma però no en d'altres.

Substitucions en bloc:

ATTGGCCTTAACCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAACAGTGATTATCAGG

Generalment només formades per uns quantes bases, tot i que poden ser d'uns 80,000 nucleòtids de llargada. En aquest cas, una cadena de nucleòtids adjacents varia entre dos genomes.

Inversions:

ATTGGCCTTAACCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAATGGGGGTTATCAGG

En una inversió l'ordre de les bases està invertit i és complementari en una secció del cromosoma. Un 20% dels humans del Nord d'Europa (o sigui una bona part de la gent que em rodeja últimamament) presenta una inversió de 900,000 nucleòtids en el cromosoma 17.

Variabilitat del nombre de còpies:

ATTGGCCTTAAGGCCCATTAAGGCCCATTAAGGCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAAGGCCCATT- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ATCAGG

Sequències idèntiques o gairebe idèntiques són repetides en alguns cromosomes mentre que això no passa en d'altres. La còpia més llarga ha sigut identificada en el genoma del científic J. Craig Venter, amb una llargada de 2,000,000 de bases.

Les variants estructurals no es coneixen tant i no estan tant ben caracteritzades com els SNPs, però constitueixen entre un 9 i 25 milions de bases, o sigui entre un 0,5 i un 1% de la variació genètica humana. Respecte els SNPs s'ha estimat que deuen haver uns 11 milions al genoma humà, uns 7 millions amb una presència a l'al·lel menys comú de més del 5%, mentre que la resta tenen una presència a l'al·lel menys frequent entre un 1 i un 5 %. Es creu que de l'estudi dels 4 genomes estudiats individuals sequenciats fins ara, ja s'han trobat la majoria dels SNPs, els quals ja han estat dipositats en la base de dades dbSNP. Ara doncs, és interesant estudiar les relacions entre aquestes variants genètiques que poden contribuir a l'explicació de diversos fenotips (diferents alçades, malalties, pes, etc...). Cal destacar que per explicar aquests fenotips complexos es necessiten conéixer les funcions de certs gens, les interaccions entre aquests i les interaccions dels gens amb factors mediambientals. No només es feina de buscar una variant genètica dins un gen o en una regió reguladora que sigui la causant directa d'un fenotip.