Metagenoma del tracte intestinal

Despres de una llarga absencia, avui torno a parlar des de la nevada capital danesa.

Ahir vaig assistir a una conferencia sobre el Metagenoma del nostre aparell digestiu. Sembla que despres de la estelar sequenciacio del genoma huma, ara estiguem ja a la era dels metagenomes. Fixeu-vos primer de tot que fa mes de 15 anys quan es parlava de DNA es parlava de kb (kilobases). Despres cap a l'any 1995 amb la sequenciacio de la primera bacteria, Haemophilus influenzae, es va començar a parlar de Mb (megabases). Uns anys despres amb la sequenciacio del genoma huma l'any 2001 vam començar a parlar de Gb (gigabases) i ara mateix a la era de la metagenomica podem parlar ja de Tb (terabases). Com us podeu suposar aixo complica molt el tractament d'aquestes dades degut als fitxers enormes on estan contingudes. I mes encara si sumem que la informatica avança a grans velocitats, pero potser a velocitats, malhauradament, encara no comparables.

Doncs be si agafem el genoma huma com a referencia, el metagenoma del nostre tracte intestinal seria 150 vegades mes gran. En una comparacio mes grafica, el que es una formiga a un huma que esta de peu. Pero que seria un metagenoma del tracte intestial? Doncs tots els genomes de totes les bacteries que tenim en el nostre tracte intestinal enganxats un darrera l'altre. Com podeu suposar tots aquests organismes estaran en equilibri amb el seu hoste, en aquest cas nosaltres, els humans. Aquests organismes en un estat d'equilibri ens aporten certes funcionalitats que sense ells no tindriem. Per exemple, son els responsables de metabolitzar la fibra que ingerim, de metabolitzar algunes toxines que podem ingerir, de desenvolupar el nostre sistema immunitari i altres funcions. Com podeu suposar, aquests extrafuncions les guanyem degut als gens continguts en els genomes d'aquestes bacteries que tenim en els nostres intestins i que codifiquen per diverses proteines que desenvolupen les seves funcions.

Microscopia electronica 100,000,000x del meu intesti avui al mati despres de menjar-me un iogurt.

A vegades aquest equilibri entre aquests organismes presents a dins de nosaltres i el seu entorn es trenca. Concretament Dusko Ehrlich (professor del National Institute of Agronomic Research (INRA), France) ens va descriure ahir com aquests sistemes es veuen pertorbats per exemple, despres de la ingesta de yogurts (d'aquests amb organismes vius a dins, tot i que sempre he tingut dubtes sobre la existencia d'aquests). Per cert, us imagineu qui patrocinava aquest part del projecte? Comença per D... ja em direu... Doncs tornem a agafar el fil. Es veu que el nombre de gens i especies contingudes en aquest metagenoma es veu reduit, ostensiblement, en individus que pateixen malalties que puguin afectar els seus intestins, com poden ser la malaltia de Cron o la colitis ulcerosa. Pero, fins i tot veuen una reduccio del contingut de gens i en la varietat d'especies en persones obeses (mesurat amb el BMI - body mass index).

 Localitzacio dels diferents grups taxonomics en l'aparell digestiu.

Una de les coses que va ser mes sorprenent en la seva xerrada es que les especies que primer desapareixen son les del grup taxonomic Firmicutes, mentre que Bacteroidetes, el grup mes predominant en aquest entorn es mante. Perque Firmicutes? Son les bacteries mes sensibles a canvis en la dieta, no accepten massa be dietes massa greixoses, o en l'entron? Son Bacteroidetes uns organismes molt resistents a tota clase de canvis en el seu entorn? Bacteroidetes tenen una gran capacitat de digerir tot tipus de fibra. Bacteroides thetaiotaomicron te unes 350 proteines dedicades a aquesta fi. Pero, en intestins de persones obeses o amb malalties intestinals segueixen sobrevivint, mentre que firmicutes fugen cuitacorrents. Teniu alguna opinio al respecte? Espero els vostres comentaris. ;)

Metges temptats pel Facebook

A vegades és dificil dir on esta el limit de les coses. Un exemple molt clar pot ser el Facebook. Quina privacitat volem tenir o ens deixen tenir? Que es etic i que no? Tothom que juga al joc del Facebook sap el significat de privat i public i sobretot, quan alguna cosa deixa de ser privada i passa a ser publica? Què passa amb la relacio de certs camps, com pot ser la medicina, que en la meva opinio personal sempre ha d'anar associat a un alt ivell de privacitat, amb el Facebook?

Avui llegia a BBC News que alguns pacients flirtejaven amb els seus metges despres d'haver passat per l'hospital o la consulta. Evidenment, aixo trenca amb la relacio pacient-doctor que ha existit sempre. Potser alguns creureu que la relacio era dolenta i ara sera mes bona. Doncs no ho sé, pero el que crec, es que en certa manera s'han de guardar les distancies entre pacient i metge per què el metge pugui fer adequadament la seva feina. Una cosa es ser educat, correcte o fins i tot afable estant en la consulta. L'altre es que fora la consulta hi hagi un flirteig en un espai on tot s'hi val, el Facebook.

Una altre una mica mes grossa es la de unes infermeres ajudants de dentista que es veu que van crear un grup anomenat algo aixi com..."Som ajudant infermeres i odiem als pacients que.....(tals)". Aixo ja ho trobo primerament una xorrada, que ademes pot arrivar a ser ofensiu per els pacients "tals". Us imagineu que us han fet un mal horroros al dentista, torneu a casa, poseu en marxa l'ordinador i us trobeu la cara de la infermera associada a un grup que odia els pacients com vosaltres. El desig de venjanca pot ser molt elevat i ja tenim prous casos de violencia cada dia. No cal donar mes motius a la gent per enrabiar-se.

O que us semblaria trobar alguna conversa entre metges que parlessin del vostre cas, ja se que la possibilitat pot ser ara minsa, pero i si el facebook penetra molt entre els metges i al final la relacio metge-pacient es totalment oberta. Llavors ja no sera tant dificil trobar que un dia un parell de colegues de la medicina parlen de tu pel Facebook i a mes, s'esta enterant tothom. Llavors ja no estarem tant segurs que lo que has parlatamb el metge a la seva consulta s'ha quedat.

En la meva modesta opinio hi ha certs camps que s'haurien d'abstenir de fer us d'aquestes xarxes per internet. Sobretot aquests camps que tenen una elevada informacio individual sobre les persones que podria ser  interpretada malament o utilitzada per a fins poc etics. Pero estareu d'acord en mi, que avui en dia hi ha molts camps que poden tenir informacio sobre tu. Llavors potser estem davant un dilema etic. Son les xarxes socials una bona eina o son perilloses? Què en penseu?

Aliat o traidor: Complex d'histocompatibilitat principal

Gairebe de domini public podem considerar que sempre que una bacteria, virus o cos estrany s'introdueix dins el nostre organisme hi ha una part del nostre sistema que reacciona. El nostre sistema immunitari crea anticossos o celules T que reconeixen antigens desconeguts i despres de un llarg proces aquell microorganisme o aquella cel.lula maligna es eliminada. La part del nostre DNA que podriem dir que reacciona davant una possibe infeccio s'anomena complex d'histocompatibilitat principal (MHC aliat). Aquesta regio del DNA va ser descoberta en ratolins al 1936 (mentre a Espanya es dedicaven a matar-se els uns amb els altres) i en humans esta localitzada en el brac petit del cromosoma 6. Aquesta regio ha sigut llargament estudiada per la seva gran quantitat de gens i la seva gran variabilitat. Podem trobar uns 224 possibles gens dels quals se sap que uns 128 s'expressen a proteina i d'aquests 40% estan dedicats a tasques immunologiques.

Figure 1. Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells. (a) During an infection, T cells recognise antigenic peptide fragments of the pathogen that are presented on the surface of MHC molecules. This recognition is mediated by the T-cell receptor (TCR) and stabilised by additional cell-surface molecules (see also Fig. 9; fig009abo). (b) The nature of T-cell development means that potentially self-reactive T cells are produced that can respond to self MHC molecules, even in the absence of infection. (c) In transplantation, T-cell activation in response to foreign (allogeneic) MHC molecules on the surface of donor antigen-presenting cells (APCs) induces destructive immune responses (fig001abo).

Variacions en aquest complex de gens del nostre DNA porten a tenir o be susceptibilitat o be resistencia a un gran nombre de infeccions, malalties autoimmunitaries, aixi com altres tipus de malalties. S'ha vist que un centenar de malalties tenen relacio amb aquest complex de gens. Un podria pensar llavors, doncs, perque no mirem quines mutacions  presenten susceptibilitat a malalties en aquesta area i llavors ja tindrem les causes de les malalties associades a aquesta part del DNA?. El problema es que hi ha elevats nivells de variacio entre humans en aquesta area i alhora presenta molt l'anomenat 'linkage disequilibrium'. Per explicar-ho planerament, moltes de les variacions en el nostre DNA no son uniques i estan associades potser amb altres mutacions que trobem centenars o fins i tot milers de bases lluny de la nostre mutacio d'estudi. A mes, molts dels estudis que es fan per trobar la causa de malalties, anomenats GWAS studies,  es basen nomes en uns quants gens en una regio del cromosoma, pero no en diferents regions del DNA i alhora en les possibles relacions amb el MHC.

Molts estudis analitzent mostres de DNA de milers de pacients per identificar les variants genetiques dins aquest entramat de gens que son propies de la malaltia i aquelles que son compartides entre multiple malalties inflamatories.  Malhauradament, aquest complex de gens que reacciona contra una possible infeccio, tambe pot reaccionar en contra nostra, si per exemple, no reconeix alguna proteina o alguna celula que es part del nostre cos i l'ataca (traidor). Per exemple, tenim la malatia de Cron, la qual es una malaltia autoimmune, on el nostre sistema immunitari ataca el nostre tracte gastrointesinal produint la seva inflamacio en qualsevol punt des de la boca fins l'annus. Tambe tenim la malaltia autoimmunitaria anomenada artritis reumatoide, en la qual el sistema immunitari ataca els cartilegs que tenim en les articulacions. O un altre exemple, podria ser la diabetis tipus I, on el nostre sistema immunitari destrueix les anomenades celules beta que es troben en el pancreas, les quals son les nostres productores d'insulina que es extremadament important en la regulacio del nivell de glucosa en sang.

Molts dels GWAS estudis conclouen que les associacions entre el complex d'histocompatibilitat i les malalties autoimmunes son degudes a multiples llocs en aquesta zona que estan relacionats. Moltes malalties comparteixen alguns d'aquests llocs on hi ha mutaciones relacionades. En altres paraules,  podem trobar que malalties com, per exemple, el lupus, la malaltia de Chron, la diabetis tipus I, la psoriasis, l'artritis reumatoide, l'esclerosis multiple o la colitis ulcerosa, totes elles autoimmunes,  poden estar relacionades. De qualsevol manera, les variants realment causals encara estan realment per descobrir. I de moment no sembla que la causa d'una malaltia estigui nomes reservada a tant sols una mutacio. En moltes es dibuixa una possible causa fora del MHC i alhora dins. Tambe cal tenir en compte altres factors com, l'ambient, factors epigenetics, o microRNAs. A part d'aixo, com he comentat en algun dels darrers posts la combinacio de certes mutacions son les que et podrien donar certa susceptibilitat a patir una malaltia, no nomes una mutacio. I en qualsevol cas, tot i la teva predisposicio a una malaltia, no estic segur de fins a quin punt tambe hi ha d'haver un component de, diguem-li "mala sort", en forma de, per exemple, una altre mutacio que desencadeni definitivament la malaltia, un entorn de treball conflictiu (estres, radiacions UV properes, exposicio a dissolvents, etc...), un virus que malhauradament colabori en el desenvolupament de la malaltia (exemple: el virus de la SIDA pot colaborar al desenvolupament de l'esclerosis lateral amyotrofica, malaltia que pot tenir una explicacio viral), etc...

Sources:

Figure:
Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells Andrew Bushell and Kathryn J. Wood
  
Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18680-5.

Julebryg dag!!!!

Doncs sembla aviat pero els amics danesos ja preparen la festa de Nadal i de forma ben curiosa. Avui es el 'Julebryg dag'. Alguns que hi han estat diuen que es una mena de petita October Fest a la danesa. El fet es que avui a les 20.59 del vespre es produeix l'estrena de la birra del Nadal!!!! Cada any Tuborg i Carlsberg, les quals fa poc em vaig enterar que pertanyen a la mateixa companyia, produeixen una cervesa especial nomes pel Nadal, la qual alliberen al public el primer divendres de Novembre.

Per posar-vos en situacio els bars o pubs des del mati ja anunciaven les ofertes en plan 4 cerveses a 100 corones daneses o per l'estil, amb lo qual la gent quan arriva el moment de tastar la nova cervesa, exactament a les 20.59, ja va completament torrada!! Tambe me n'he assabentat que hi ha camions conduits pels empleats de Carlsberg (la companyia propietaria de les dues marques de cervesa) que aquesta hora van passant pels carrers oferint aquesta cervesa nadalenca gratis. Com podeu veure pot ser una nit interessant la d'avui o almenys divertida! ;)

Es veu que tens que triar entre Tuborg, llavors has d'anar de color blau, o Carlsberg, llavors has d'anar evidenment de verd! Aqui teniu l'enllac a la campanya de Tuborg, que esta especialment currat per l'ocasio i les botells pel J-dag:

Tuborg J-dag

Les etiquetes de les botelles de cervesa aixi com les dels packs de cervesas tenen un disseny diferent i diuen que fins i tot un gust diferent. Experts en el tema als que he preguntat diuen que no es pas mes bona que la normal i fins i tot un pel mes dolca. Pel que he pogut llegir te cert aroma de caramel i porta algun tipus de licor angles. Ja us dire la meva opinio. El que segur mereix la pena es veure el moment de les 20.59 quan tots els bars, pubs o al bell mig del carrer comencen a servir la nova cervesa temporda de Nadal!!

Aviam si puc fer alguna foto d'aquest tradicional esdeveniment de Dinamarca!

Servira d'algo Copenhagen?

Molt s'ha dit i escrit sobre els efectes del canvi climatic. Qui mes qui menys avui en dia te alguna lleugera noci'o de que emetem mes CO2 a la natura del que hauriem d'emetre o del que la natura pot assimilar.

El fet es que encara que estem assebentats i documentats un no es deixa de sorprendre quan veu els numeros, que com molt be diuen alguns, a vegades canten per si sols. Llegeixo avui a la premsa que el 75% del mal causat per el canvi climatic, el qual ja no es pot aturar, o sigui ja es un fet, el patiran els paisos mes pobres. Pero els paisos rics son els causants de 2/3 de les emisions de CO2 des dels inicis de la era industrial. El Banc Mundial estima que els paisos rics haurien d'aportar entre 75,000 i 100,000 milions de dollars anuals fins el 2050 perque els paisos en desenvolupament puguin afrontar els efectes del canvi climatic, els quals poden ser sequeres, caiguda de la produccio agricola o extensio de malalties.

Aquests son els numeros. Sembla facil no? Pais ric ajuda a pais pobre...pero clar evidenment aqui tothom esta d'acord a reduir les emisions de CO2, pero en quant a posar diners hi ha moltes diferencies. Realment arribaran a un acord a COpenhagen? Estabe! La ciutat es molt maca i es consumeixen litres de cervesa, pero n'hi haura prou per arrivar a un acord? Europa sembla una de les grans regons del planeta mes compromesa i hi ha un pre-acord de reduir les emisions a un 20 o un 30% si l'entesa amb altres regions es total. Pero en quant a financar l'adaptacio dels paisos amb menys mitjans sorgeixen els dubtes. Els paisos de l'est amb menys poder economic i alhora amb industries depenents del carbo evidenment no volen pagar en funcio del que emeten com defensa Europa i menys inmersos en els efectes de la crisi economica. Altres gran regions com la India, Xina o Brasil tambe es negaran a aportar diners. I evidenment Estats Units molt parlar i poc fer. Com he trobat escrit, si en aquest pais eliminessin els 40 milions de 4x4 que tenen per altres que consumissin menys s'estalviarien 142 milions de tones de CO2 emeses al planeta. Aqueta xifra d'emisions equival a donar un suministre d'electricitat basica als 1600 milions de persones al mon encara sense electricitat. Un cop mes les xifres canten no trobeu?

Amb aquest panorama creieu que lo de Copenhagen servira d'alguna cosa? Crec que la sirenita inspirada en el conte de Hans Christian Andersen esta una mica trista!

Mutacions comunes entre diferents fenotips: LDL colesterol i Alzeihmer

Avui en dia es sapigut que hi ha malalties que poden estar relacionades. Es a dir, podriem dir que hi ha genes involucrats en diverses malaties alhora i que un mal funcionament d'aquests gens o una mala regulacio d'aquests poden ocasionar que la persona pateixi una malaltia que potser li porti a desenvolupar una altre. Per exemple un alt nivell de LDL colesterol (el anomenat coloquialment colesterol dolent) a la sang ja es ben conegut per la poblacio que et pot portar a desenvolupar alguna malaltia cardiovascular, obesitat o fins i tot diabetis. Per pot fins i tot estar relacionat amb l'Alzeihmer?

Si viatgem al llarg del DNA huma pujats dalt d'una de les 130 proteines que es creu que analitzen si hi han bases que per error no estan on els hi toca, per exemple una DNA polimerasa beta,  i per mala sort aquesta proteina no s'adona del canvi s'haura produit una mutacio (un canvi d'una base per una altre). Hi ha mutacions que es donen en gens que son comuns en el desenvolupament de mes d'una malaltia. Aixo pot fer pensar que aquestes malalties estan relacionades, pero no sempre es aixi.

Anem a veure algun cas curios. Per exemple podem tenir el cas d'una mutacio en el gen que codifica per la proteina APOE  (codi de la mutacio: rs4420638 en el primer intro del gen codificant per APOE) que hem vist que esta relacionada tant amb alts nivells de LDL colesterol en sang com en el desenvolupament de l'Alzeihmer. Aquesta lipoproteina transporta vitamines solubles, colesterol i lipoproteines cap a la sang. A part es la proteina diana per un receptor del fetge anomenat receptor X que capta la lipoproteina APOE i permet que el colesterol passi cap el fetge i sigui oxidat als acids biliars. Per tant com podeu suposar si la proteina APOE no funciona corretament perque el gen carrega una mutacio el metabolisme lipidic no funciona correctament.

L'alzeihmer no es pas aquell 'alemanito cabron que no me deja acordar-me de las cosas'. Feta la broma facil, que sempre queda be, aquesta malaltia es la forma mes comu de demencia i es una malaltia degenerativa que et porta a la mort i te un nom tant alemany perque va ser descoberta per un psiquiatra i neuropatoleg alemany anomenat Alois Alzeihmer al 1906. Aquesta malaltia es caracteritza per una formcaio de plaques beta-amyeloides entre cel.lules. La APOE possibilitat el trencament proteolitic (mitjancant altres proteines) d'aquestes plaques. Pero algun tipus d'alels d'aquesta proteina no son eficienta alhora de trencar aquestes plaques. Per tant, algunes mutacions en aquesta proteina porten a tenir mes tendencia al desenvolupament d'aquesta malaltia.

Un cop posats en situacio, tot i que aquests dos fenotips (LDL colesterol i Alzeihmer) comparteixen una de les mutacions que poden causar o marcar l'existencia d'aquests fenotips, cal estudiar si realment estan relacionades. Les estatines son unes drogues utilitzades per baixar els nivells de colesterol en la poblacio de risc a desenvolupar una malaltia cardiovascular o que ja la han desenvolupta. En un estudi recent es va estudiar si tractant el problema de alts nivells de LDL colesterol amb aquests medicaments es podia aconseguir algun efecte en el tractament de la demencia. Malgrat que era prometedor ja que simplement ab un medicament ja conegut potser es podia tractar tambe els mamalts d'alzeihmer, no van obtenir un resultat positiu. Per tant, encara que aquestes dues malalties comparteixen mutacio en el mateix gen, el qual esta relacionat amb el desenvolupament dels dos fenotips, no estan relacionades. Proximament estudiarem altres casos. ;)

Fonts:

Statins for the prevention of dementia.

McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P.

Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD003160. Review.

Espanya...toros, paella i sangria?

La catàstrofe de la retallada del pressupost de R+D

Escric aquesta carta per expressar el meu sentiment de desolació absoluta respecte del país i l’època que m’ha tocat viure. Sóc professor d’universitat amb 20 anys d’experiència en la recerca i amb un currículum que, si bé no és estratosfèric, almenys és decent pel que fa a aparicions de treballs meus en publicacions internacionals, projectes concedits i tesis doctorals dirigides. Durant molt temps, vaig creure que Espanya cada vegada aniria a més en l’aspecte científic, però les dades són tossudes i m’he de rendir davant l’evidència. L’últim toc d’alerta ha estat la proposta del Govern de retallar en un 37% el pressupost de R+D. No obstant, aquest anunci, que si bé és catastròfic, no ha estat el pitjor. El pitjor és que aquesta idea no ha tingut pràcticament cap repercussió en la nostra societat.
Els tan vanagloriats agents socials (partits, sindicats, patronal i associacions diverses) han mostrat una absoluta indiferència sobre el tema, cosa que, per una altra part, només indica que aquesta societat considera l’R+D com una cosa accessòria, sense importància. Estem condemnats a ser un país amb una alta taxa d’atur, amb ofertes de treball de molt baixa qualificació i sous de riure, i amb una activitat econòmica principal que consistirà en l’atenció a estiuejants i jubilats de tot Europa a preus porqueria. El pròxim cop que algun governant o empresari surti parlant de la importància de la ciència, no l’escoltaré, ja que és pràcticament segur que mentirà.
Un últim apunt, dedicat als joves que somien amb una carrera de recerca: que acabin la tesi doctoral aquí i que immediatament marxin d’aquest país a algun altre lloc on puguin desenvolupar adequadament la seva professió.

Carta a 'El Periodico de Catalunya', crec que jo no ho podria haver dit millor, doncs lo unic que me queda es felicitar el senyor que ha escrit aixo:  Joan Enric Rodríguez Gil. Em sento totalment identificat amb el que diu, probablement per aixo estic ara mateix a Dinamarca, no?