Aliat o traidor: Complex d'histocompatibilitat principal

Gairebe de domini public podem considerar que sempre que una bacteria, virus o cos estrany s'introdueix dins el nostre organisme hi ha una part del nostre sistema que reacciona. El nostre sistema immunitari crea anticossos o celules T que reconeixen antigens desconeguts i despres de un llarg proces aquell microorganisme o aquella cel.lula maligna es eliminada. La part del nostre DNA que podriem dir que reacciona davant una possibe infeccio s'anomena complex d'histocompatibilitat principal (MHC aliat). Aquesta regio del DNA va ser descoberta en ratolins al 1936 (mentre a Espanya es dedicaven a matar-se els uns amb els altres) i en humans esta localitzada en el brac petit del cromosoma 6. Aquesta regio ha sigut llargament estudiada per la seva gran quantitat de gens i la seva gran variabilitat. Podem trobar uns 224 possibles gens dels quals se sap que uns 128 s'expressen a proteina i d'aquests 40% estan dedicats a tasques immunologiques.

Figure 1. Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells. (a) During an infection, T cells recognise antigenic peptide fragments of the pathogen that are presented on the surface of MHC molecules. This recognition is mediated by the T-cell receptor (TCR) and stabilised by additional cell-surface molecules (see also Fig. 9; fig009abo). (b) The nature of T-cell development means that potentially self-reactive T cells are produced that can respond to self MHC molecules, even in the absence of infection. (c) In transplantation, T-cell activation in response to foreign (allogeneic) MHC molecules on the surface of donor antigen-presenting cells (APCs) induces destructive immune responses (fig001abo).

Variacions en aquest complex de gens del nostre DNA porten a tenir o be susceptibilitat o be resistencia a un gran nombre de infeccions, malalties autoimmunitaries, aixi com altres tipus de malalties. S'ha vist que un centenar de malalties tenen relacio amb aquest complex de gens. Un podria pensar llavors, doncs, perque no mirem quines mutacions  presenten susceptibilitat a malalties en aquesta area i llavors ja tindrem les causes de les malalties associades a aquesta part del DNA?. El problema es que hi ha elevats nivells de variacio entre humans en aquesta area i alhora presenta molt l'anomenat 'linkage disequilibrium'. Per explicar-ho planerament, moltes de les variacions en el nostre DNA no son uniques i estan associades potser amb altres mutacions que trobem centenars o fins i tot milers de bases lluny de la nostre mutacio d'estudi. A mes, molts dels estudis que es fan per trobar la causa de malalties, anomenats GWAS studies,  es basen nomes en uns quants gens en una regio del cromosoma, pero no en diferents regions del DNA i alhora en les possibles relacions amb el MHC.

Molts estudis analitzent mostres de DNA de milers de pacients per identificar les variants genetiques dins aquest entramat de gens que son propies de la malaltia i aquelles que son compartides entre multiple malalties inflamatories.  Malhauradament, aquest complex de gens que reacciona contra una possible infeccio, tambe pot reaccionar en contra nostra, si per exemple, no reconeix alguna proteina o alguna celula que es part del nostre cos i l'ataca (traidor). Per exemple, tenim la malatia de Cron, la qual es una malaltia autoimmune, on el nostre sistema immunitari ataca el nostre tracte gastrointesinal produint la seva inflamacio en qualsevol punt des de la boca fins l'annus. Tambe tenim la malaltia autoimmunitaria anomenada artritis reumatoide, en la qual el sistema immunitari ataca els cartilegs que tenim en les articulacions. O un altre exemple, podria ser la diabetis tipus I, on el nostre sistema immunitari destrueix les anomenades celules beta que es troben en el pancreas, les quals son les nostres productores d'insulina que es extremadament important en la regulacio del nivell de glucosa en sang.

Molts dels GWAS estudis conclouen que les associacions entre el complex d'histocompatibilitat i les malalties autoimmunes son degudes a multiples llocs en aquesta zona que estan relacionats. Moltes malalties comparteixen alguns d'aquests llocs on hi ha mutaciones relacionades. En altres paraules,  podem trobar que malalties com, per exemple, el lupus, la malaltia de Chron, la diabetis tipus I, la psoriasis, l'artritis reumatoide, l'esclerosis multiple o la colitis ulcerosa, totes elles autoimmunes,  poden estar relacionades. De qualsevol manera, les variants realment causals encara estan realment per descobrir. I de moment no sembla que la causa d'una malaltia estigui nomes reservada a tant sols una mutacio. En moltes es dibuixa una possible causa fora del MHC i alhora dins. Tambe cal tenir en compte altres factors com, l'ambient, factors epigenetics, o microRNAs. A part d'aixo, com he comentat en algun dels darrers posts la combinacio de certes mutacions son les que et podrien donar certa susceptibilitat a patir una malaltia, no nomes una mutacio. I en qualsevol cas, tot i la teva predisposicio a una malaltia, no estic segur de fins a quin punt tambe hi ha d'haver un component de, diguem-li "mala sort", en forma de, per exemple, una altre mutacio que desencadeni definitivament la malaltia, un entorn de treball conflictiu (estres, radiacions UV properes, exposicio a dissolvents, etc...), un virus que malhauradament colabori en el desenvolupament de la malaltia (exemple: el virus de la SIDA pot colaborar al desenvolupament de l'esclerosis lateral amyotrofica, malaltia que pot tenir una explicacio viral), etc...

Sources:

Figure:
Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells Andrew Bushell and Kathryn J. Wood
  
Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18680-5.

Genetica de la diabetis tipus II

Molts dels gens o els llocs, identificats gracies als GWAS (tractat ja previament) que tenen relacio amb malalties o trets de les persones (alcada, pes, ...), no havien estat previament relacionats amb aquests. Per un numero substancial de malalties comuns s'han identificat noves vies metaboliques implicades que ens donen a pensar que existeixen subfenotips, es a dir, que donada una persona amb la malaltia pot presentar nomes un o algunes d'aquestes vies metaboliques implicades, no cal que les presenti totes. Com per exemple, la predisposicio a desenvolupar una diabetis tipus II. En aquesta malaltia multifactorial (no depen d'un unic gene) sembla que hi hagin involucrats genes que participen en diferents vies metaboliques que afecten l'obesitat, els elevats nivells de glucosa en sang en deju o la formacio i funcio de les celules pancreatiques beta.

Els GWAS han detectat nous llocs associats amb aquests fenotips (obesitat, elevats nivells de glucosa en sang, celules beta no funcionals). Per exemple, el receptor de la melatonina (MTNR1B) involucrat en la via metabolica del ritme circadia sembla estar involucrat en els elevats nivells de glucosa en deju i amb la diabetis tipus II. Altres 6 llocs associats son genes dedicats a la formacio de celules beta en el pancreas i en la funcio d'aquestes celules com a secretores de insulina per regular la glucosa en sang.

Concretament aquests estudis han identificat 18 regions que podrien estar relacionades amb el risc de contreure diabetis tipus II en humans caucasians (blancs). Quatre gens ja se'ls hi coneixia previament la seva relacio amb la malaltia degut a mutacions rares que presenten formes monogeniques de diabetis. Pero ara s'ha vist que gens implicats en: formacio de celules beta, funcio secretora d'insulina en celules beta, nivells de glucosa en sang en deju, massa corporal, diferenciacio dels adipocits, regulacio de la via metabolica de la insulina i 8 altres genes que encara no esta clara la relacio tambe poden estar relacionats amb la predisposicio a patir malalties.

La diabetis tipus II no es l'unic exemple de malaltia multifactorial associada amb diversos gens involucrats en diverses vies metaboliques. En l'esclerosi multiple hi ha involucrades moltes regions implicades en la funcio immunologica com els gens receptors de les interleuquines IL2RA i IL7RA, aixi com un gen involucrat en la funcio dels axons de les neurones. Abans els metges creien que un fenotip (per exemple la biabetis tipus II) venia unicament d'un sol desordre biologic. Aquestes noves informacions permeten comprendre millor les malalties humanes.

Fonts:

Human genetic variation and its contribution to complex traits.
Nat Genet Rev 2009 Apr;10(4):241-51.

Genome-Wide Association Studies

Per els que no sapigueu que són aquests estudis estan dedicats a rastrejar el DNA o el genoma de diverses persones en busca de variacions genètiques, es a dir canvis en les bases del DNA, que puguin estar associades amb algun tipus de malaltia. Una vegada definides aquestes associacions, els investigadors poden utilitzar-les per detectar, tractar o prevenir les malaties.

En un futur, els metges podran proporcionar al pacient informació sobre el risc que tenen de desenvolupar certes malalties. Es pot dir que en el futur podríem rebre un tractament personalitzat segons els nostres marcadors genètics, guanyant efectivitat en el tractament i eliminant les possibles reaccions adverses.

L'any 2005, tres estudis independents van coincidir en què una forma de ceguera comuna era ocasionada per una variació en el gen que codifica per la proteïna factor complementari H, la qual està involucrada en la regulació del procés de inflamació. Poc s'havia pensat abans que la inflamació tingués a veure amb aquest tipus de ceguera, anomenada degeneració macular associada amb l'edat (AMD) i que afecta a part dels nostres avis. Aquests estudis, basats en identificar variants genètiques que condueixen al risc de patir malalties, també han tingut èxit treballant en altres malalties com l'obesitat, la diabetis tipus II, el Parkinson, malalties del cor, la malaltia de Cron o fins i tot la resposta a medicaments per la depressió.

Per dur a terme aquests estudis es prenen mostres dels pacients (sang o cotó sota la llengua), s'extreu i es purifica el DNA de cada persona i es posa en uns petits xips dins d'unes màquines automàtiques que escanejen i inspeccionen el DNA buscant els marcadors genètics, també anomenats (single nucleotide polymorphisms, o SNPs). Si una variació genètica és estadísticament més frequent en pacients amb la malatia que en pacients sense la malaltia, es diu que aquest canvi en una base de les que forma el DNA està associat a la malaltia. Cal tenir en compte que potser aquesta variant genica no és la causa directa de la malatia però està apuntant a la zona associada amb la malaltia. Per aquesta raó es necessiten estudis addicionals per establir la causa real de la malaltia. Per això se seqüencia la regió on la variant genètica està i es para atenció tant als genes que l'envolten com a les regions reguladores. Així doncs aquestes variants genètiques són poderosos marcadors de malalties, tot i que no cal que siguin les causes directes.

Aquest serà el meu nou camp de treball, ja us aniré informant de més, al ritme que vagi aprenent noves coses.