Markov clustering and the case of the unsupported protein complexes

Aqui ve el tercer capitol sobre com pot actuar el algoritme MCL alhora de construir complexes proteics entre proteines que s'han copurificat conjuntament.

Com en els dos posts anteriors podeu trobar l'entrada original a Buried treasure.
-------------------------------------------

In 2006, Krogan and coworkers published a paper in Nature describing a global analysis of protein complexes in budding yeast. This resulted in a network of 7,123 protein-protein interactions involving 2,708 proteins, which was organized into 547 protein complexes using the Markov clustering algorithm.

Considering my previous two posts, it probably comes as a surprise to nobody that I wanted to check if the issue of unnatural clusters also affected this study. Albert Palleja, a postdoc in my group, thus extracted the 547 sub-networks corresponding the protein complexes and applied single-linkage clustering to check if all clusters corresponded to connected sub-networks.

It turned out that 9 of the 547 protein complexes do not correspond to connected sub-networks in the protein interaction network that formed the basis for the clustering. Two complexes each contain two additional subunits that have no interactions with any of the other subunits of the proposed complex, five complexes contain one additional subunit with no interactions to other subunits, and two complexes are proposed hetero-dimers made up of subunits that do not interact according to the interaction network. These complexes are visualized in the figure below with the erroneous subunits highlighted in red:

To check if these additional subunits are in any way supported by the experimental data presented in the paper, I downloaded the set of raw purification from the Krogan Lab Interactome Database. For 4 of the 9 complexes, the additional subunits are weakly supported by at least one purification. It should be noted, however, that this evidence was not judged to be sufficiently reliable by the authors themselves to include the interaction in the core network based on which the complexes were derived.

To make a long story short, this analysis shows that 9 of the 547 protein complexes published by Krogan and coworkers contain one or more subunits that are not supported by the interaction network from which the complexes were derived. Of these, 5 complexes contain subunits that have no support in the underlying experimental data, and which are purely artifacts of using the MCL algorithm without without enforcing that clusters must correspond to connected sub-networks.

Source: 

Buried treasure

Markov clustering and the case of the nonhomologous orthologs

Aqui esta el segon capitol relacionat en com es comporta el algoritme MCL clustering  en determinats contexts. En  aquest cas nosaltres vam analitzar el comportament del metode de formacio de clusters de familes de proteines agrupades per la seva similitud de sequencia.

Podeu seguir aquesta historia tambe al blog Buried treasure, on trobareu les entrades originals.

-----------------------------------------------

In the previous blog post I described how the MCL algorithm can sometimes produce unnatural clusters with disconnected parts. The C implementation of MCL has an option to suppress this behavior (--force-connected=y), but I suspect that it is rarely used. I have thus taken a closer look at some notable applications of MCL in bioinformatics to see if unnatural clusters arise in real data sets.
Here I will focus on OrthoMCL-DB, which is a database of orthologous groups of protein sequences. These were constructed by applying the MCL algorithm to the normalized results of an all-against-all BLAST search of the protein sequences.

To check the connectivity of the resulting orthologous groups, I downloaded OrthoMCL version 4 including the 13+ GB of gzipped BLAST results that formed the basis for the MCL clustering. I wish to thanks to the OrthoMCL-DB team for being very helpful and making this large data set available to me.

A few Perl scripts and CPU hours later, Albert Palleja and I had extracted the BLAST network for each of the 116,536 orthologous groups and performed single-linkage clustering to check if any of them contained disconnected parts. We found that this was the case for the following 28 orthologous groups:

Orthologous group	Protein
OG4_10123	tcru|Tc00.1047053448329.10
OG4_10133	cmer|CMS291C
OG4_11608	bmor|BGIBMGA011561
OG4_13082	lbic|eu2.Lbscf0004g03370
OG4_17434	cint|ENSCINP00000028818 nvec|e_gw.40.282.1
OG4_20715	mbre|fgenesh2_pg.scaffold_4000474
OG4_20953	tpal|NP_218832
OG4_21182	tvag|TVAG_333570
OG4_24433	tmar|NP_229533
OG4_29163	tcru|Tc00.1047053508221.76
OG4_32884	gzea|FGST_11535
OG4_36484	cbri|WBGene00088730 cjej|YP_002344482
OG4_39391	ddis|DDB_G0279421
OG4_43780	cpar|cgd3_1080
OG4_44179	atha|NP_177880
OG4_44684	bmal|YP_104794 rbal|NP_868387
OG4_45409	rcom|29647.m002000 rcom|29848.m004679
OG4_50671	pram|C_scaffold_62000023
OG4_50712	bpse|YP_331887.1
OG4_52326	bmaa|14961.m05365
OG4_52455	bmal|YP_338428
OG4_55725	apis|XP_001952076
OG4_57272	bbov|XP_001610684.1
OG4_58797	hwal|YP_659316
OG4_61264	crei|122343
OG4_68577	bmor|BGIBMGA000864
OG4_71107	cbur|NP_819756
OG4_84041	tcru|Tc00.1047053479883.10

For convenience, the orthologous groups are linked to the corresponding web pages in OrthoMCL-DB, which enable viewing of Pfam domain architectures and multiple sequence alignments. Cursory inspection suggests that the majority of the of the sequences listed in the table do not belong to the orthologous groups in question.

Of the 28 orthologous groups, 24 groups contain a single protein with no BLAST hits to other group members, 2 groups each contain 2 such singletons, and the remaining 2 groups each contain 2 proteins that show weak similarity to each other but not to any other group members. The latter proteins are highlighted in red.

In summary, this analysis shows that the unnatural clustering by MCL reported for a toy example in the previous post also affects the results of real-world bioinformatics applications of the algorithm.

Source: 

Buried treasure

Analysis: Markov clustering and the case of the unnatural clusters

Aquest es potser el post mes tecnic que mai havia escrit, be de fet, com veureu, no l'escrit jo, pero hi he treballat per obtenir els resultats que despres han portat a escriure aquesta historia. Tot va començar quan vam intentar formar grups de proteines basant-nos en les interaccions que hi ha entre aquestes. Les proteines eren les proteines humanes i la base de dades emprada era STRING, on hi ha recollides les interaccions conegudes i predites entre proteines.

Per aquest objectiu necessites un fitxer amb les interaccions, del tipus ProtA ProtB 1 (la interaccio pot tenir diferents rangs, per exemple entre 0 i 1). Evidenment, en aquest exemple, com mes proper a 1 mes probabilitat que les proteines A i B interaccionin. En canvi, com mes proper a 0 la interaccio es mes debil. El segon que necesssites es un algoritme que et permeti formar grups de proteines segons el valor de la interaccio que tenen entre elles. Teoricament, el que t'esperes es que nomes les proteines que tenen interaccio acabin en el mateix cluster (grup de proteines). Pero podria passar que proteines acabessin en el mateix cluster sense tenir cap interaccio directa?

Us copio aqui sota el relat de la historia extret del blog d'en Lars Juhl Jensen, qui es avui en dia el meu supervisor de postdoc. El blog s'anomena Buried treasure.  En aquest mateix blog podeu seguir els dos seguents capitols d'aquesta historia. Hi trobareu els links al final d'aquest post i properament us copiare el text aqui tambe, mes que res per tenir jo un record personal. Espero que disfruteu amb la historia: ;)

----------------------------

The MCL (Markov CLustering) algorithm was invented/discovered by Stijn van Dongen and was published in 2000. It has since become highly popular in bioinformatics and has proven to perform well on a variety of different problems.
It was also the method of choice when my postdoc Albert Palleja needed to cluster the human interaction network from the STRING database. However, we got strange results. More specifically, we observed that some clusters contained proteins that had no interactions with any other proteins within the same cluster. I call these unnatural clusters; this should be seen as a contrast to natural clusters, which are characterized by the presence of many edges between the members of a cluster.
After we had spent a week unsuccessfully trying to find out what we were doing wrong, I finally asked myself if it could be that we were not doing anything wrong. Might it be that applying the MCL algorithm to a protein interaction network can result in clusters of non-interacting proteins?
To test this, I constructed the following toy network consisting of only 10 nodes and 12 edges:

Assigning a weight of 1 to all edges and running this network through MCL using an inflation factor (the key parameter in the MCL algorithm) between 1.734 and 3.418 yields five clusters. In the figure below, the nodes are colored according to which cluster they belong to:

Note the black cluster which consists of two proteins, X and Y, despite the two nodes only being connected via nodes that are not part of the same cluster. This example clearly shows that the MCL algorithm is indeed capable of producing unnatural clusters containing nodes with no direct edges to any other members in the cluster.
In my view this is not as such a error in the the MCL algorithm. The algorithm is based on simulation of flow in the graph. The nodes X and Y are clustered due to the strong flow between them via nodes A, C, E, and G. However, I think it is fair to say that this behavior will catch many users by surprise and that it can give rise to misleading results when applying MCL to certain types of networks.
Edit: I suspect that this is the same issue that was reported on the Mcl-users mailing list by Sungwon Jung. Using the --force-connected=y option prevents the undesirable clustering of X and Y.

Analysis: Markov clustering and the case of the nonhomologous orthologs

Analysis: Markov clustering and the case of the unsupported protein complexes

Source: 

Buried treasure

Sequenciat un esquimal de fa 4,000 anys

 Aquest es el vuite genoma completament sequenciat que tindrem, el que significa mes dades per analitzar i comparar per la comunitat cientifica. La gent que majoritariament ha treballat en la sequenciacio d'aquest antic esquimal, son danesos que treballen per la Universitat de Copenhague, concretament per el CBS (Center for Biological Sequence Analysis, Department of Systems Biology, Technical University of Denmark, DK-2800 Lyngby, Denmark). Per tant, crec que per interes general i propi i per proximitat cal mencionar aquesta gran troballa.

De fet te coses curioses des d'un bon principi, ja que com be s'ha destacat en els mitjans es veu que els cientifics danesos havien estat buscant per Greenland alguna resta dels antics pobladors d'aquesta immensa illa. No van trobar res que els permetes sequenciar el genoma d'aquests, cap ungla, pel o cel.lula perduda que pogues ajudar. El fet es que al tornar aqui i lamentar-se de la seva mala sort, algu va suggerir de remanar les restes trobades feia uns 20 anys abans i dipositades en el museu nacional. Concretament, una bossa on hi havia residus varis, un d'ells una mata de pel que al principi s'havia cregut que era d'os pel seu gruix.

Total que van descongelar la mostra, van extreure el cabell d'aquest esquimal de Greenland de fa uns 4000 anys i van poder aillar i sequenciar el 80% del seu DNA. Ja s'han identificat mes de 350 mil polimorfismes (variants genetiques observades entre individus i entre poblacions), els quals un 6.8% son noves mutacions a estudiar. Comparant el genoma d'aquest individu amb els 7 genomes mes contemporanis, ja sequenciats, s'ha pogut veure que el mes semblant es l'asatic i que probablement aquesta tribu va emigrar des de la siberia cap a Greenland tot passant per Alaska abans que passesin per alla els primers natius americans o els mateixos inuits de Greenland. Aixo podia haver passat fa uns 5500 anys. Un dels majors problemes en el proces era evitar la contaminacio humana en la manipulacio de la mostra, ja que no es volia acabar sequenciant el DNA dels cientifics actuals enlloc del DNA del inuit, pero s'ha pogut estimar que aquesta nomes podria ser un 0.8% del total.

De l'analisi de la sequencia i els diferents polimorfismes que presenta ja s'ha pogut veure que aquesta persona va tenir els ulls marrons, els cabells gruixuts com els asiatics, era del grup sanguini A+ i que tenia tots els numeros de quedar-se calb. Que hagin trobat pel tallat d'ell indica que segurament va morir bastant jove i encara teni una bona melena. Un gran avenç en quan al proces de la sequenciacio ha sigut que el DNA s'ha extret de la part mitja del cabell, enlloc de l'arrel. Fins ara s'havia cregut que nomes de l'arrel es podia extreure el DNA. Pero s'ha vist que es pot extreure de mes enlla de l'arrel on les cel.lules queden protegides de bacteries per les fibres de queratina que les envolten.

A l'espera de la finalitzacio del projecte de sequenciacio de 1000 genomes, de moment ja tenim el vuite. I aquest ens ofereix noves possibilitats, ja que podem comparar els genomes contemporanis amb un d'antic i estudiar com han evolucionat, quins polimorfismes hi havien abans i quins hi ha ara. De fet, com he comentat abans, aquest genoma porta 6.8% de mutacions no conegudes que s'hauran d'examinar i veure si tenen algun clar fenotip associat. Tambe s'obre la porta a diferents estudis demografics, com es van originar les civilizacions que van poblar els diferents indrets de la terra milers d'anys enrere.

Source:

Nature 463, 757-762 (11 February 2010) | doi:10.1038/nature08835; Received 30 November 2009; Accepted 18 January 2010

Metagenoma del tracte intestinal

Despres de una llarga absencia, avui torno a parlar des de la nevada capital danesa.

Ahir vaig assistir a una conferencia sobre el Metagenoma del nostre aparell digestiu. Sembla que despres de la estelar sequenciacio del genoma huma, ara estiguem ja a la era dels metagenomes. Fixeu-vos primer de tot que fa mes de 15 anys quan es parlava de DNA es parlava de kb (kilobases). Despres cap a l'any 1995 amb la sequenciacio de la primera bacteria, Haemophilus influenzae, es va començar a parlar de Mb (megabases). Uns anys despres amb la sequenciacio del genoma huma l'any 2001 vam començar a parlar de Gb (gigabases) i ara mateix a la era de la metagenomica podem parlar ja de Tb (terabases). Com us podeu suposar aixo complica molt el tractament d'aquestes dades degut als fitxers enormes on estan contingudes. I mes encara si sumem que la informatica avança a grans velocitats, pero potser a velocitats, malhauradament, encara no comparables.

Doncs be si agafem el genoma huma com a referencia, el metagenoma del nostre tracte intestinal seria 150 vegades mes gran. En una comparacio mes grafica, el que es una formiga a un huma que esta de peu. Pero que seria un metagenoma del tracte intestial? Doncs tots els genomes de totes les bacteries que tenim en el nostre tracte intestinal enganxats un darrera l'altre. Com podeu suposar tots aquests organismes estaran en equilibri amb el seu hoste, en aquest cas nosaltres, els humans. Aquests organismes en un estat d'equilibri ens aporten certes funcionalitats que sense ells no tindriem. Per exemple, son els responsables de metabolitzar la fibra que ingerim, de metabolitzar algunes toxines que podem ingerir, de desenvolupar el nostre sistema immunitari i altres funcions. Com podeu suposar, aquests extrafuncions les guanyem degut als gens continguts en els genomes d'aquestes bacteries que tenim en els nostres intestins i que codifiquen per diverses proteines que desenvolupen les seves funcions.

Microscopia electronica 100,000,000x del meu intesti avui al mati despres de menjar-me un iogurt.

A vegades aquest equilibri entre aquests organismes presents a dins de nosaltres i el seu entorn es trenca. Concretament Dusko Ehrlich (professor del National Institute of Agronomic Research (INRA), France) ens va descriure ahir com aquests sistemes es veuen pertorbats per exemple, despres de la ingesta de yogurts (d'aquests amb organismes vius a dins, tot i que sempre he tingut dubtes sobre la existencia d'aquests). Per cert, us imagineu qui patrocinava aquest part del projecte? Comença per D... ja em direu... Doncs tornem a agafar el fil. Es veu que el nombre de gens i especies contingudes en aquest metagenoma es veu reduit, ostensiblement, en individus que pateixen malalties que puguin afectar els seus intestins, com poden ser la malaltia de Cron o la colitis ulcerosa. Pero, fins i tot veuen una reduccio del contingut de gens i en la varietat d'especies en persones obeses (mesurat amb el BMI - body mass index).

 Localitzacio dels diferents grups taxonomics en l'aparell digestiu.

Una de les coses que va ser mes sorprenent en la seva xerrada es que les especies que primer desapareixen son les del grup taxonomic Firmicutes, mentre que Bacteroidetes, el grup mes predominant en aquest entorn es mante. Perque Firmicutes? Son les bacteries mes sensibles a canvis en la dieta, no accepten massa be dietes massa greixoses, o en l'entron? Son Bacteroidetes uns organismes molt resistents a tota clase de canvis en el seu entorn? Bacteroidetes tenen una gran capacitat de digerir tot tipus de fibra. Bacteroides thetaiotaomicron te unes 350 proteines dedicades a aquesta fi. Pero, en intestins de persones obeses o amb malalties intestinals segueixen sobrevivint, mentre que firmicutes fugen cuitacorrents. Teniu alguna opinio al respecte? Espero els vostres comentaris. ;)

Aliat o traidor: Complex d'histocompatibilitat principal

Gairebe de domini public podem considerar que sempre que una bacteria, virus o cos estrany s'introdueix dins el nostre organisme hi ha una part del nostre sistema que reacciona. El nostre sistema immunitari crea anticossos o celules T que reconeixen antigens desconeguts i despres de un llarg proces aquell microorganisme o aquella cel.lula maligna es eliminada. La part del nostre DNA que podriem dir que reacciona davant una possibe infeccio s'anomena complex d'histocompatibilitat principal (MHC aliat). Aquesta regio del DNA va ser descoberta en ratolins al 1936 (mentre a Espanya es dedicaven a matar-se els uns amb els altres) i en humans esta localitzada en el brac petit del cromosoma 6. Aquesta regio ha sigut llargament estudiada per la seva gran quantitat de gens i la seva gran variabilitat. Podem trobar uns 224 possibles gens dels quals se sap que uns 128 s'expressen a proteina i d'aquests 40% estan dedicats a tasques immunologiques.

Figure 1. Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells. (a) During an infection, T cells recognise antigenic peptide fragments of the pathogen that are presented on the surface of MHC molecules. This recognition is mediated by the T-cell receptor (TCR) and stabilised by additional cell-surface molecules (see also Fig. 9; fig009abo). (b) The nature of T-cell development means that potentially self-reactive T cells are produced that can respond to self MHC molecules, even in the absence of infection. (c) In transplantation, T-cell activation in response to foreign (allogeneic) MHC molecules on the surface of donor antigen-presenting cells (APCs) induces destructive immune responses (fig001abo).

Variacions en aquest complex de gens del nostre DNA porten a tenir o be susceptibilitat o be resistencia a un gran nombre de infeccions, malalties autoimmunitaries, aixi com altres tipus de malalties. S'ha vist que un centenar de malalties tenen relacio amb aquest complex de gens. Un podria pensar llavors, doncs, perque no mirem quines mutacions  presenten susceptibilitat a malalties en aquesta area i llavors ja tindrem les causes de les malalties associades a aquesta part del DNA?. El problema es que hi ha elevats nivells de variacio entre humans en aquesta area i alhora presenta molt l'anomenat 'linkage disequilibrium'. Per explicar-ho planerament, moltes de les variacions en el nostre DNA no son uniques i estan associades potser amb altres mutacions que trobem centenars o fins i tot milers de bases lluny de la nostre mutacio d'estudi. A mes, molts dels estudis que es fan per trobar la causa de malalties, anomenats GWAS studies,  es basen nomes en uns quants gens en una regio del cromosoma, pero no en diferents regions del DNA i alhora en les possibles relacions amb el MHC.

Molts estudis analitzent mostres de DNA de milers de pacients per identificar les variants genetiques dins aquest entramat de gens que son propies de la malaltia i aquelles que son compartides entre multiple malalties inflamatories.  Malhauradament, aquest complex de gens que reacciona contra una possible infeccio, tambe pot reaccionar en contra nostra, si per exemple, no reconeix alguna proteina o alguna celula que es part del nostre cos i l'ataca (traidor). Per exemple, tenim la malatia de Cron, la qual es una malaltia autoimmune, on el nostre sistema immunitari ataca el nostre tracte gastrointesinal produint la seva inflamacio en qualsevol punt des de la boca fins l'annus. Tambe tenim la malaltia autoimmunitaria anomenada artritis reumatoide, en la qual el sistema immunitari ataca els cartilegs que tenim en les articulacions. O un altre exemple, podria ser la diabetis tipus I, on el nostre sistema immunitari destrueix les anomenades celules beta que es troben en el pancreas, les quals son les nostres productores d'insulina que es extremadament important en la regulacio del nivell de glucosa en sang.

Molts dels GWAS estudis conclouen que les associacions entre el complex d'histocompatibilitat i les malalties autoimmunes son degudes a multiples llocs en aquesta zona que estan relacionats. Moltes malalties comparteixen alguns d'aquests llocs on hi ha mutaciones relacionades. En altres paraules,  podem trobar que malalties com, per exemple, el lupus, la malaltia de Chron, la diabetis tipus I, la psoriasis, l'artritis reumatoide, l'esclerosis multiple o la colitis ulcerosa, totes elles autoimmunes,  poden estar relacionades. De qualsevol manera, les variants realment causals encara estan realment per descobrir. I de moment no sembla que la causa d'una malaltia estigui nomes reservada a tant sols una mutacio. En moltes es dibuixa una possible causa fora del MHC i alhora dins. Tambe cal tenir en compte altres factors com, l'ambient, factors epigenetics, o microRNAs. A part d'aixo, com he comentat en algun dels darrers posts la combinacio de certes mutacions son les que et podrien donar certa susceptibilitat a patir una malaltia, no nomes una mutacio. I en qualsevol cas, tot i la teva predisposicio a una malaltia, no estic segur de fins a quin punt tambe hi ha d'haver un component de, diguem-li "mala sort", en forma de, per exemple, una altre mutacio que desencadeni definitivament la malaltia, un entorn de treball conflictiu (estres, radiacions UV properes, exposicio a dissolvents, etc...), un virus que malhauradament colabori en el desenvolupament de la malaltia (exemple: el virus de la SIDA pot colaborar al desenvolupament de l'esclerosis lateral amyotrofica, malaltia que pot tenir una explicacio viral), etc...

Sources:

Figure:
Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells Andrew Bushell and Kathryn J. Wood
  
Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18680-5.

Mutacions comunes entre diferents fenotips: LDL colesterol i Alzeihmer

Avui en dia es sapigut que hi ha malalties que poden estar relacionades. Es a dir, podriem dir que hi ha genes involucrats en diverses malaties alhora i que un mal funcionament d'aquests gens o una mala regulacio d'aquests poden ocasionar que la persona pateixi una malaltia que potser li porti a desenvolupar una altre. Per exemple un alt nivell de LDL colesterol (el anomenat coloquialment colesterol dolent) a la sang ja es ben conegut per la poblacio que et pot portar a desenvolupar alguna malaltia cardiovascular, obesitat o fins i tot diabetis. Per pot fins i tot estar relacionat amb l'Alzeihmer?

Si viatgem al llarg del DNA huma pujats dalt d'una de les 130 proteines que es creu que analitzen si hi han bases que per error no estan on els hi toca, per exemple una DNA polimerasa beta,  i per mala sort aquesta proteina no s'adona del canvi s'haura produit una mutacio (un canvi d'una base per una altre). Hi ha mutacions que es donen en gens que son comuns en el desenvolupament de mes d'una malaltia. Aixo pot fer pensar que aquestes malalties estan relacionades, pero no sempre es aixi.

Anem a veure algun cas curios. Per exemple podem tenir el cas d'una mutacio en el gen que codifica per la proteina APOE  (codi de la mutacio: rs4420638 en el primer intro del gen codificant per APOE) que hem vist que esta relacionada tant amb alts nivells de LDL colesterol en sang com en el desenvolupament de l'Alzeihmer. Aquesta lipoproteina transporta vitamines solubles, colesterol i lipoproteines cap a la sang. A part es la proteina diana per un receptor del fetge anomenat receptor X que capta la lipoproteina APOE i permet que el colesterol passi cap el fetge i sigui oxidat als acids biliars. Per tant com podeu suposar si la proteina APOE no funciona corretament perque el gen carrega una mutacio el metabolisme lipidic no funciona correctament.

L'alzeihmer no es pas aquell 'alemanito cabron que no me deja acordar-me de las cosas'. Feta la broma facil, que sempre queda be, aquesta malaltia es la forma mes comu de demencia i es una malaltia degenerativa que et porta a la mort i te un nom tant alemany perque va ser descoberta per un psiquiatra i neuropatoleg alemany anomenat Alois Alzeihmer al 1906. Aquesta malaltia es caracteritza per una formcaio de plaques beta-amyeloides entre cel.lules. La APOE possibilitat el trencament proteolitic (mitjancant altres proteines) d'aquestes plaques. Pero algun tipus d'alels d'aquesta proteina no son eficienta alhora de trencar aquestes plaques. Per tant, algunes mutacions en aquesta proteina porten a tenir mes tendencia al desenvolupament d'aquesta malaltia.

Un cop posats en situacio, tot i que aquests dos fenotips (LDL colesterol i Alzeihmer) comparteixen una de les mutacions que poden causar o marcar l'existencia d'aquests fenotips, cal estudiar si realment estan relacionades. Les estatines son unes drogues utilitzades per baixar els nivells de colesterol en la poblacio de risc a desenvolupar una malaltia cardiovascular o que ja la han desenvolupta. En un estudi recent es va estudiar si tractant el problema de alts nivells de LDL colesterol amb aquests medicaments es podia aconseguir algun efecte en el tractament de la demencia. Malgrat que era prometedor ja que simplement ab un medicament ja conegut potser es podia tractar tambe els mamalts d'alzeihmer, no van obtenir un resultat positiu. Per tant, encara que aquestes dues malalties comparteixen mutacio en el mateix gen, el qual esta relacionat amb el desenvolupament dels dos fenotips, no estan relacionades. Proximament estudiarem altres casos. ;)

Fonts:

Statins for the prevention of dementia.

McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P.

Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD003160. Review.

Espanya...toros, paella i sangria?

La catàstrofe de la retallada del pressupost de R+D

Escric aquesta carta per expressar el meu sentiment de desolació absoluta respecte del país i l’època que m’ha tocat viure. Sóc professor d’universitat amb 20 anys d’experiència en la recerca i amb un currículum que, si bé no és estratosfèric, almenys és decent pel que fa a aparicions de treballs meus en publicacions internacionals, projectes concedits i tesis doctorals dirigides. Durant molt temps, vaig creure que Espanya cada vegada aniria a més en l’aspecte científic, però les dades són tossudes i m’he de rendir davant l’evidència. L’últim toc d’alerta ha estat la proposta del Govern de retallar en un 37% el pressupost de R+D. No obstant, aquest anunci, que si bé és catastròfic, no ha estat el pitjor. El pitjor és que aquesta idea no ha tingut pràcticament cap repercussió en la nostra societat.
Els tan vanagloriats agents socials (partits, sindicats, patronal i associacions diverses) han mostrat una absoluta indiferència sobre el tema, cosa que, per una altra part, només indica que aquesta societat considera l’R+D com una cosa accessòria, sense importància. Estem condemnats a ser un país amb una alta taxa d’atur, amb ofertes de treball de molt baixa qualificació i sous de riure, i amb una activitat econòmica principal que consistirà en l’atenció a estiuejants i jubilats de tot Europa a preus porqueria. El pròxim cop que algun governant o empresari surti parlant de la importància de la ciència, no l’escoltaré, ja que és pràcticament segur que mentirà.
Un últim apunt, dedicat als joves que somien amb una carrera de recerca: que acabin la tesi doctoral aquí i que immediatament marxin d’aquest país a algun altre lloc on puguin desenvolupar adequadament la seva professió.

Carta a 'El Periodico de Catalunya', crec que jo no ho podria haver dit millor, doncs lo unic que me queda es felicitar el senyor que ha escrit aixo:  Joan Enric Rodríguez Gil. Em sento totalment identificat amb el que diu, probablement per aixo estic ara mateix a Dinamarca, no?

El gen estalviador

En el passat les diferents poblacions vivien del que els homes cacaven i les dones recol.lectaven. Tot i que avui en dia potser podria ser al reves o una barreja. Aquesta era la seva manera de subsistir que no estava exempta de problemes. En moltes ocasions o en determinats periodes de l'any el menjar podia escasejar per diferents raons. Per exemple, si el menjar guardat escassejava i el temps o alguna malaltia feia que els cacadors i les recol.lectores no puguessin desenvolupar la seva feina. Aquest periode de la histora humana, pressumiblement llarg, va passar factura al nostre DNA. Algunes mutacions en algun dels nostres genes podria haver ocasionat al.lels (copies d'aquests gens amb canvis genetics) que afavorissin que la poblacio humana no moris de gana. Aquestes mutacions podrien haver sigut seleccionades positivament per l'evolucio.


Al 1962 un genetista america anomenat JV Neel es va preguntar com la diabetis, un fenotip que no tenia res de beneficios per la persona humanabeneficios pels humans, havia pogut ser afavorida per la seleccio natural. Ell va arribar a la conclusio que genes que predisposaven a contreure diabetis havien sigut aventatjosos historicament. Aquests gens se'ls va anomenar gens estalviadors. La seva hipotesi anomenada "hipotesi del gen estalviador" diu que les variants genetiques que van donar resistencia a la fam a les poblacions de cacadors i recol.lectores podien haver sigut seleccionades positivament. Aquestes variants genetiques que preparaven als humans per les epoques de escassetat i que van resultar seleccionades per l'evolucio, avui en dia, donen als humans mes risc de patir diabetis, obesitat o d'altres desordres metabolics. Aquestes variants genetiques dotaven de beneficis als nostres predecessors, pero en la societat moderna on vivim, amb abundancia de menjar (almenys a Europa), juguen a la nostra contra, ja que no passem pas per periodes de fam, mes aviat tenim mes risc de ser obesos.



Tot i la popularitat d'aquesta teoria el gen economic encara no ha sigut ben be identificat. Tot i aixi el gen FTO, implicat en l'emmagatzemament de greixos podria ser un perfecte candidat per esdevenir -ho. Un al.lel d'aquest gen sembla dotar al individu de risc d'acumular molta massa greixosa o fins i tot de patir obesitat. A mes a mes, recentment uns estudis evolutius han pogut demostrar que aquest gen ha patit seleccio positiva. Per tant, de moment tot sembla indicar que el gen FTO podria ser el gen economic. Per aquells ja mes avancats, que se que llegiu aquest blog de tant en tant, per evaluar les caracteristiques evolutives s'ha utilitzat el iHS (integrated haplotype score) que es una mesura de la seleccio positiva recent per detectar haplotips extesos a consequencia de canvis en la seleccio.

Fonts:

Neel JV (1962). "Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"?". Am. J. Hum. Genet. 14: 353–62.
Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 9;106(23):9362-7.

Aixo es fustrant, no tinc c trencada!!!! :(

Genetica de la diabetis tipus II

Molts dels gens o els llocs, identificats gracies als GWAS (tractat ja previament) que tenen relacio amb malalties o trets de les persones (alcada, pes, ...), no havien estat previament relacionats amb aquests. Per un numero substancial de malalties comuns s'han identificat noves vies metaboliques implicades que ens donen a pensar que existeixen subfenotips, es a dir, que donada una persona amb la malaltia pot presentar nomes un o algunes d'aquestes vies metaboliques implicades, no cal que les presenti totes. Com per exemple, la predisposicio a desenvolupar una diabetis tipus II. En aquesta malaltia multifactorial (no depen d'un unic gene) sembla que hi hagin involucrats genes que participen en diferents vies metaboliques que afecten l'obesitat, els elevats nivells de glucosa en sang en deju o la formacio i funcio de les celules pancreatiques beta.

Els GWAS han detectat nous llocs associats amb aquests fenotips (obesitat, elevats nivells de glucosa en sang, celules beta no funcionals). Per exemple, el receptor de la melatonina (MTNR1B) involucrat en la via metabolica del ritme circadia sembla estar involucrat en els elevats nivells de glucosa en deju i amb la diabetis tipus II. Altres 6 llocs associats son genes dedicats a la formacio de celules beta en el pancreas i en la funcio d'aquestes celules com a secretores de insulina per regular la glucosa en sang.

Concretament aquests estudis han identificat 18 regions que podrien estar relacionades amb el risc de contreure diabetis tipus II en humans caucasians (blancs). Quatre gens ja se'ls hi coneixia previament la seva relacio amb la malaltia degut a mutacions rares que presenten formes monogeniques de diabetis. Pero ara s'ha vist que gens implicats en: formacio de celules beta, funcio secretora d'insulina en celules beta, nivells de glucosa en sang en deju, massa corporal, diferenciacio dels adipocits, regulacio de la via metabolica de la insulina i 8 altres genes que encara no esta clara la relacio tambe poden estar relacionats amb la predisposicio a patir malalties.

La diabetis tipus II no es l'unic exemple de malaltia multifactorial associada amb diversos gens involucrats en diverses vies metaboliques. En l'esclerosi multiple hi ha involucrades moltes regions implicades en la funcio immunologica com els gens receptors de les interleuquines IL2RA i IL7RA, aixi com un gen involucrat en la funcio dels axons de les neurones. Abans els metges creien que un fenotip (per exemple la biabetis tipus II) venia unicament d'un sol desordre biologic. Aquestes noves informacions permeten comprendre millor les malalties humanes.

Fonts:

Human genetic variation and its contribution to complex traits.
Nat Genet Rev 2009 Apr;10(4):241-51.

Tipus de variants genètiques

Les variants genètiques poden ser comuns o rares. Si prenem la definició estàndard, tot depèn de si aquestes estan en l'al·lel menys comú en la població en un 1% o en menys d'un 1%. En aquests darrers posts he parlat sobre variants genètiques només fent referència als canvis d'una base per una altre o els anomenats SNPs. De fet aquests són els més coneguts com a variants genètiques humanes i els que han sigut més àmpliament estudiats. Però, la veritat és que quan parlem de variants genètiques en humans s'inclouen les variacions d'un nucleòtid i les variants estructurals. Anem a veure esquematicament com són aquestes variacions:


Variants de només un nucleòtid (SNPs):

ATTGGCCTTAACCCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAACCCTCCATTATCAGG

Variacions de només un dels 4 nucleòtids (A, C, T o G)

Variacions estructurals:

Insercions o deleccions:

ATTGGCCTTAAGATCCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAA - - -CCCCCATTATCAGG

Un o més nucleòtids són presents en un genoma però no en d'altres.

Substitucions en bloc:

ATTGGCCTTAACCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAACAGTGATTATCAGG

Generalment només formades per uns quantes bases, tot i que poden ser d'uns 80,000 nucleòtids de llargada. En aquest cas, una cadena de nucleòtids adjacents varia entre dos genomes.

Inversions:

ATTGGCCTTAACCCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAATGGGGGTTATCAGG

En una inversió l'ordre de les bases està invertit i és complementari en una secció del cromosoma. Un 20% dels humans del Nord d'Europa (o sigui una bona part de la gent que em rodeja últimamament) presenta una inversió de 900,000 nucleòtids en el cromosoma 17.

Variabilitat del nombre de còpies:

ATTGGCCTTAAGGCCCATTAAGGCCCATTAAGGCCCATTATCAGG
ATTGGCCTTAAGGCCCATT- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ATCAGG

Sequències idèntiques o gairebe idèntiques són repetides en alguns cromosomes mentre que això no passa en d'altres. La còpia més llarga ha sigut identificada en el genoma del científic J. Craig Venter, amb una llargada de 2,000,000 de bases.

Les variants estructurals no es coneixen tant i no estan tant ben caracteritzades com els SNPs, però constitueixen entre un 9 i 25 milions de bases, o sigui entre un 0,5 i un 1% de la variació genètica humana. Respecte els SNPs s'ha estimat que deuen haver uns 11 milions al genoma humà, uns 7 millions amb una presència a l'al·lel menys comú de més del 5%, mentre que la resta tenen una presència a l'al·lel menys frequent entre un 1 i un 5 %. Es creu que de l'estudi dels 4 genomes estudiats individuals sequenciats fins ara, ja s'han trobat la majoria dels SNPs, els quals ja han estat dipositats en la base de dades dbSNP. Ara doncs, és interesant estudiar les relacions entre aquestes variants genètiques que poden contribuir a l'explicació de diversos fenotips (diferents alçades, malalties, pes, etc...). Cal destacar que per explicar aquests fenotips complexos es necessiten conéixer les funcions de certs gens, les interaccions entre aquests i les interaccions dels gens amb factors mediambientals. No només es feina de buscar una variant genètica dins un gen o en una regió reguladora que sigui la causant directa d'un fenotip.

El genoma humà o el genoma humà de referència

Quan un sent a parlar del genoma humà podria pensar que quan es va seqüenciar el genoma humà completament es va obtenir un genoma estàndard. Però això no és així tot i que les primeres versions del genoma humà són sovint preses com a referència.

L'any 2001, el Human Genome Sequencing Consortium va publicar la seqüència del genoma humà derivada de la unió de seqüències de diferents donant, mentre que Celera Genomics, l'empresa de J. Craig Venter, publicava la seva seqüència del genoma humà fruit de 5 donants. Per cert, us recomano el llibre La vida descodificada de J. Craig Venter per saber com va anar la batalla per aconseguir seqüenciar el genoma humà. Llavors tornant al tema, el que hem d'entendre és que tenim dues seqüències del DNA humà que són una referència i podríem dir que s'assemblen un ~99% a la teva, però que no són exactament com la teva. El 1% restant són variants genètiques que poden ser variants comuns o rares.

Sis anys més tard es va seqüenciar el primer genoma individual que va ser el d'en Venter, seguit del d'un altre il·lustre científic James D. Watson un dels pares del descobriment de la doble hèlix de DNA. Un any després es sequenciaven els genomes anònims d'un asiàtic d'un africà. Els genoms dels dos homes de raça blanca tenen aproximadamant el mateix número de variants genètiques simples (anomenats també SNPs o canvis d'una base en el DNA). L'asiàtic en té menys i l'africà té 1.5 vegades més canvis de bases que els genomes de raça blanca, reflexant l'elevada diversitat existent en genomes d'indivius d'origen africà. De la comparació dels genomes individuals podem veure que aquestes variacions genètiques són més aviat comuns que no pas rares, i que moltes d'aquestes ja estan trobades i emmagatzemades en bases de dades (dbSNP) i només cal estudiar-les o desenvolupar la tecnologia adient per fer-ho.

La comparació entre genomes individuals ha permès l'estudi de varies formes de variació genètica, la seva evolució i les correlacions que hi ha entre elles. Ara s'esta treballant en caracteritzar aquestes variants genètiques i saber quina contribució pot tenir en una variació fenotípica. És a dir, si una variació genètica pot tenir relació amb alguna altre i si aquestes dos relacionades o cada una per elles mateixes poden fer que tu tinguis més predisposició a patir una malaltia o a ser més alt o més baix (variació fenòtípica).

Genome-Wide Association Studies

Per els que no sapigueu que són aquests estudis estan dedicats a rastrejar el DNA o el genoma de diverses persones en busca de variacions genètiques, es a dir canvis en les bases del DNA, que puguin estar associades amb algun tipus de malaltia. Una vegada definides aquestes associacions, els investigadors poden utilitzar-les per detectar, tractar o prevenir les malaties.

En un futur, els metges podran proporcionar al pacient informació sobre el risc que tenen de desenvolupar certes malalties. Es pot dir que en el futur podríem rebre un tractament personalitzat segons els nostres marcadors genètics, guanyant efectivitat en el tractament i eliminant les possibles reaccions adverses.

L'any 2005, tres estudis independents van coincidir en què una forma de ceguera comuna era ocasionada per una variació en el gen que codifica per la proteïna factor complementari H, la qual està involucrada en la regulació del procés de inflamació. Poc s'havia pensat abans que la inflamació tingués a veure amb aquest tipus de ceguera, anomenada degeneració macular associada amb l'edat (AMD) i que afecta a part dels nostres avis. Aquests estudis, basats en identificar variants genètiques que condueixen al risc de patir malalties, també han tingut èxit treballant en altres malalties com l'obesitat, la diabetis tipus II, el Parkinson, malalties del cor, la malaltia de Cron o fins i tot la resposta a medicaments per la depressió.

Per dur a terme aquests estudis es prenen mostres dels pacients (sang o cotó sota la llengua), s'extreu i es purifica el DNA de cada persona i es posa en uns petits xips dins d'unes màquines automàtiques que escanejen i inspeccionen el DNA buscant els marcadors genètics, també anomenats (single nucleotide polymorphisms, o SNPs). Si una variació genètica és estadísticament més frequent en pacients amb la malatia que en pacients sense la malaltia, es diu que aquest canvi en una base de les que forma el DNA està associat a la malaltia. Cal tenir en compte que potser aquesta variant genica no és la causa directa de la malatia però està apuntant a la zona associada amb la malaltia. Per aquesta raó es necessiten estudis addicionals per establir la causa real de la malaltia. Per això se seqüencia la regió on la variant genètica està i es para atenció tant als genes que l'envolten com a les regions reguladores. Així doncs aquestes variants genètiques són poderosos marcadors de malalties, tot i que no cal que siguin les causes directes.

Aquest serà el meu nou camp de treball, ja us aniré informant de més, al ritme que vagi aprenent noves coses.

Feina feta! Ja sóc Doctor!

El passat 25 de Febrer vaig superar la meva defensa de la tesi doctoral. El títol va ser " Computational Insights into Intergenic Regions and Overlapping Genes among Prokaryotes. Aquesta tesi ha estat desenvolupada en el Departament de Bioquímica i Biotecnologia de la Facultat de Química de Tarragona. Aquí us poso un petit resum en català sobre la tesi :

Computational Insights into Intergenic Regions and Overlapping Genes among Prokaryote Genomes

Tot i la gran varietat d’estils de vida de les espècies bacterianes, tots ells presenten trets arquitectònics comuns. En aquesta tesi s’estudia les regions intergèniques i els solapaments entre gens en els genomes procariotes.

Hem vist que per predir els orígens de replicació, a part de l’anàlisi de la composició de nucleòtids del DNA, es requereix experiments computacionals complementaris per aconseguir millors prediccions. Els solapaments entre gens acostumen a ser curts, respecten el codi genètic i es veuen influenciats per la pressió selectiva en contra de grans solapaments. En canvi, com més llarg és un solapament entre dos gens, més risc hi ha que una mutació pugui afectar a dues proteïnes de la cèl·lula al mateix temps. Hem detectat que els solapaments més llargs de 60 parells de bases són deguts a errors en la seqüenciació o en l’anotació dels gens. En quant a les regions intergèniques, hem vist que la presència d’una seqüència reguladora entre gens, com és la Shine-Dalgarno (responsable de iniciar eficientment la traducció de RNA missatger a proteïna) pot influir en la mida d’aquestes regions i afectar l’ús de codons d’aturada. Finalment, hem construït una aplicació web que permet estudiar fàcilment la conservació els solapaments en les espècies i les regions intergèniques en els genomes procariotes.

És difícil passar balanç de cinc anys de feina. Això és lo que he trigat en acabar el meu doctorat. És curiós perquè ara lo únic que m'omple és saber que ho he fet i ja he pogut passar pàgina. Que he complert amb mi mateix. Que jo mateix he desenvolupat una recerca amb resultats que sempre seran discutibles, però un ha recorregut un camí i ha lluitat fins al final per arrivar en les millors condicions. I sobretot i el que m'ha omplert més és que la meva família, pares, avis, nòvia i amics ho han pogut veure. Sí... he arrivat fins al final!

Ara, passant balanç es pot pensar en coses que s'haguessin pogut fer millor. Potser hi ha altre aspectes que ja han anat bé i altres que en tota la trajectòria no s'han pogut arreglar. Però és curiós, perquè tot això ara sembla passar a un segon terme. Qui s'enrecorda ara de les enrabiades per diversos temes...soletat, desorganització, frustració (sentir-se com una sardina dins un mar de taurons), pocs mitjans, etc... Ara tot això crec que va començar a difuminar-se just amb els aplaudiments del final de la tesi. Es difumina tot, però queda gravat en el disc dur de la consciència. Queda gravat que has patit, lluitat i conseguit un objectiu. En definitiva, he après alguna cosa.

Frase extreta del prefaci de la meva tesi:

"Life is a long lesson of humility" James Mathew Barrie (Scottish Dramatist and Novelist best known as the creator of Peter Pan, 1860-1937).


Volia expressar la meva opinió sobre què és una tesi per aquells que encara la estiguin fent. Amic doctorand la tesi és responsabilitat teva en una gran part. Però pensa que l'exit no és pot MAI mesurar per el nombre de papers que tens. Una tesi depèn del tema o sigui si els objectus estan ben definits i si estàs en un camp prolífic o no. També depèn del teu supervisor, és a dir, grau d'implicació i interès, l'ajuda que et dóna, com t'orienta, etc... I una mica també del teu entorn, és a dir condicions del laboratori, mitjans, presupost i podríem fins i tot valorar la teva situació personal. Lo únic que depèn de tu estimat colega és que ho donis tot si creus amb lo que estàs fent. Que la gran part que depengui de tu sempre la compleixis. I després la teva recompensa tindràs, la satisfacció de la feina feta.

Frase extreta del prefaci de la meva tesi:

"Learn from yesterday, live for today, hope for tomorrow. The important thing is not to stop questioning" Albert Einstein (German Physic 1879 - 1955)

Gràcies a tots els que vau ser-hi en cos i en ànima o en ànima només! ;)

Alguns efectes secundaris poden ser beneficiosos

Qui no ha llegit, en els prospectes dels medicaments, tot aquell reguitzell de efectes secundaris adversos que fan esgarrifar, mentre empasses com pots la píndola màgica que et sanarà. I qui més qui menys ha patit algun mareig o vòmit per algun medicament.


Investigadors del Bork group (Heidelberg-EMBL) han publicat recentment un estudi en que revelen que en certs casos els efectes secundaris dels medicaments poden ser beneficiosos per altres malalties. Parteixen de la base de que els efectes secundaris són el reflex dels mecanismes moleculars a través dels quals actuen els medicaments. Els fàrmacs s'uneixen a més dianes de les que es poden preveure. Per tal d'estudiar-ho van dissenyar un model bioinformàtic a través del qual comparaven la similitud dels efectes secundaris en diversos medicaments. Quan aquests eren semblants això es reflectia amb similitud en el mecanisme d'acció. En altres paraules, dos molècules diferents és possible que tinguin una mateixa diana, i que aquesta diana es pressuposi per una de les dues molècules. Van provar en vint parelles de medicaments en assajos cel·lulars. En 13 d'elles es van confirmar les seves hipòtesis, o sigui, fàrmacs que poden tenir la mateixa diana. Ara haurien de testar la hipòtesi en models animals, per passar finalment a probar-ho en humans.

Alguns exemples que descriuen molt bé això són per exemple el rabeprazol indicat per les úlceres d'estòmag i que comparteix una diana amb un fàrmac indicat per el Parkinson. Un altre pot ser un tractament contra els fongs que comparteix diana amb un medicament contra els vòmits. De fet com apunten els autors, el cas més conegut d'utilització dels efectes secundaris de un medicament és la Viagra. Aquest medicament estava indicat, inicialment, per les angines de pit i es va veure que podia ser adequat per la impotència, ja que tenia com efecte colateral la millora de l'erecció.

Aquest és un descobriment d'aquells que obre noves portes en la medicina i farmacologia. Ara mateix us podeu estar prenent un medicament per alguna cosa que sigui beneficiós o preventiu d'alguna altre dolència. Potser les empreses farmacèutiques han de canviar les seves inversions en descobrir nous fàrmacs i estudiar el possible reaprofitament dels que ja es coneixen. De fet, en aquests fàrmacs ja existents es té la ventatge de que la seguretat ja ha esta testada. Només caldria valorar si els efectes secundaris són tolerables o massa agressius. És a dir no aplicarem un medicament contra el càncer que és molt agressiu per a curar un refredat. Alhora és interessant que hi hagin estudis que puguin augmentar el control dels fàrmacs que ens estem prenent, o sigui, que se sàpiguen bé els mecanismes d'acció d'aquests un cop dins l'organisme.

Resultat enquesta títol de tesi

Doncs ja tenim els resultats definitius. Veig que a una amplia majoria li ha agradat més el darrer títol: "Insights in the structural genomics of Prokaryotes. A computational view". Realment era el més modern,heu fet una bona elecció. Gràcies per les vostres votacions.

El cas és que he triat aquest darrer que heu votat però he afegit unes modificacions perquè incloessin més bé la feina que he fet durant la tesi. Enlloc de posar structural genomics ho he substituit per intergenic regions and overlapping genes. Alhora he desplaçat la paraula computational al principi. Finalment he afegit unes correccions a l'anglès, sobretot preposicions i llest.

El títol serà "Computational Insights into Intergenic Regions and Overlapping Genes among Prokaryote Genomes". Gràcies a la vostra col·laboració, en especial al Dr García-Vallvé!

Ara d'aquí uns mesos, ja la podré defensar, les coses són molt més fàcils quan és té títol! ;)

Fumar és bo!

Perdoneu el títol, però si posava la frase contrària alguns de vosaltres no hauríeu ni començat a llegir el post. Hi ha en la societat el clàssic pensament de que si has de fumar, almenys fuma poc perquè així et fas menys mal al cos. Doncs, sembla ser que ni fumar poc és bo pels fumadors ni per ningú.

Un dels problemes més importants de fumar es que perjudica a les artèries. Aquestes es fan menys sensibles i ja no es dilaten com s'haurien de dilatar. Investigadors de la Universitat de Georgia (UGA) han revelat que fumar ocasionalment també fa malbé les parets arterials. El seu estudi s'ha publicat en la revista 'Ultrasound in Medicine and Biology'. En l'experiment van mesurar el treball de les artèries al respondre a canvis de fluxe sanguinis en fumadors ocasionals (menys de un paquet de cigarretes a la semana) adults i joves (18 fumadors ocasionals o no fumadors). A més a més aquests havia de fer uns dos dies que no fumessin. El resultat va ser que el treball de les artèries producte d'un canvi de flux del corrent sanguini va disminuir un preocupant 36% respecte als no fumadors. A la llarga aquest disminució de la sensibilitat arterial causarà danys arterials que amb el pas del temps poden donar lloc a una malaltia cardiovascular.

En concret amb un aparell al voltant del braç van controlar la sensibilitat arterial dels voluntaris. Van disminuir el pas del flux sanguini durant 10 min i desfrés van afluixar la tensió deixant passar el flux sanguini. En els fumadors es van veure més problemes alhora de afrontar el nou flux de sang. Fins i tot van repetir l'acció després de fumer una cigarreta i el treball arterial va disminuir un nou 24%.

No em queda massa clar si això causa danys a curt plaç o també té conseqüències a llarg plaç. De fet el mateix grup de recerca ho estudiarà en un futur proper. Però aquests estudis trenquen amb el pensament de que per fumar poc no passa res. I segons aquests resultats i el dany arterial tant clar que es manifesta jo m'aniria plantejant el hàbit de fumar.

Voti, Voti, Voti ... Boticelli qui no voti!!!

Senyors i senyores faré la meva primera enquesta per aquest blog. Estic arrivant al final de la meva tesi doctoral. Se'm presenta davant el meu nas un gran dubte. Quin títol haig de posar-li? Sí sembla una tonteria però el cas és que tu vas fent feina però trobar una frase que pugui representar una sinopsi del que has fet és ben complicat. En línees generals podem dir que he estat treballant en genòmica bacteriana.

Però deixeu-me ficar-vos una miqueta en context. Al llarg de la tesi he treballt en forces conceptes relacionats amb l'estructura dels genomes procariotes. És a dir, l'organització que tenen els gens, les regions reguladores d'aquests, les regions que els separen, i altres sequències que conviuen en el DNA de una bacteria. També hi hagut temps per repassar les annotacions que es fan dels genomes procariotes un cop ja estan seqüenciats, és a dir qsi els genes estan ben localitzats en el cromosoma.

Anem per parts. Els origens de replicació en procariotes és únic en la majoria d'espècies i és on es produeixen una sèrie de processes que fan que es desenrotlli la cadena de DNA i comenci el procès de replicació del DNA. Normalment aquestes seqüències es troben en regions intergèniques i presenten unes seqüències patró que són reconegudes per unes proteïnes. Aquest és un pas clau en l'inici de la replicació bacteriana. Les regions intergèniques també contenen les regions reguladores dels gens. Per exemple, per la traducció dels RNA missatgers sembla que la majoria dels gens necessiten una regió reguladora situada abans del gen anomenada Shine-Dalgarno (SD) i descoberta al 1974 (Shine and Dalgarno, 1974). Aquesta és una regió reguladora que permet refinar les prediccions dels gens procariotes, ja que aquestà s'ha de situar a prop del codo d'inici dels gens. Arrel d'estudiar les zones intergèniques, també vam fer un cop d'ull als genes solapats. Doncs sí amics, hi ha un percentatge considerable de gens que solapen en el mon procariota. Se suposa que aquest fenomen té a veure en la compressió del DNA en genomes procariotes. On és situarien doncs les regions reguladores en aquests gens solapats? Quin tipus de gens solapen? Són preguntes que d'alguna manera s'intenten resoldre en aquesta tesi. A part de la presència o absència de la SD, hi ha alguna altre manera de veure si un gen està realment solapat i no és producte de una mala annotació dels seu inici o final?

Bé més o menys les quëstions que us he comentat aquí són les que surten per la tesi. Espero que hi participeu i m'ajudeu a trobar títol per la meva tesi. Ep! Que un llibre no s'escriu cada dia! Aquí a la dreta trobareu uns títols que més o menys podrien estar bé, però si no us convenç cap podeu opinar en els comentaris! Tota suggerència serà valorada! ;)

La taula periòdica amb humor

M'han fet arribar un video sobre química que m'ha fet riure molt. Fins i tot he repassat algunes coses que tenia oblidades. Últimament tinc el blog un pel abandonat per massa feina. Almenys us poso un vídeo perque us entretingueu....



Aquest video l'he tret de un altre blog força interessant que un Doctor de la Facultat me n'ha fet ressò. Es diu Apuntes científicos desde el MIT i es mantingut per en Pere Estupinyà, un químic bioquímic format a la Rovira i Virgili.

Fins aviat i bon estiu a tothom!

El gen de fumar

L'altre dia vaig escoltar i també llegir una notícia que em va sobtar molt. Em sonava de la carrera que la nicotina tenia receptors dins del cos humà. Però no m'hagués imaginat mai que un canvi de lletra en la seqüència d'un gen, lo que tècnicament s'anomena snip, podia provocar dependència de la nicotina i risc de contraure càncer de pulmó o malalties relacionades amb les artèries. El gen en qüestió és el CHRNA3, receptor de nicotina acetilcolina. El cromosoma on és produeix aquest petit, però significatiu canvi en la seqüència és el 15è. Aquesta variant augmenta un 30% la possibilitat de contraure càncer de pulmó i un 20 % la possibilitat de contraure una malaltia que es veu que debilita i estreny les artèries de les cames. La informació la trobareu al Nature en l'article ‘A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease’. La investigació l'han portat a terme el grup de deCODE genetics situat a Islàndia, país de la Bjork, el Gudjohnsen i el bacallà amb col·laboració amb altres centres, fins i tot algun espanyol.

Sí que sempre s'ha dit que el fumar era addictiu però jo no em pensava que això pogués estar regit per una variant en el nostre genoma. Sé el que esteu pensant....jo no fumo no tinc el canvi en la seqüència...o jo sí fumo llavors tinc la variant. Doncs suposo que això no és així de simple. Aquest gen amb el canvi incorporat el tenim mitja població europea, almenys una còpia del gen. Segons es veu en l'estudi entre els que més cigarrets al dia fumen més quantitat d'individus amb còpia del gen amb variant hi ha. Per tant, sembla que la quantitat de cigarretes que els fumadors fumen si estigui directament relacionat amb si tenen el gen amb el canvi a la seqüència (al·lel). En canvi, no es pot dir que aquest tingui un efecte amb els no fumadors. Es a dir, si no fumes, el fet que tinguis aquest al·lel no et farà fumar. Però si ja fumes, el fet de tenir aquest al·lel et farà fumar més.

Crec que és un cas molt clar i il·lustratiu de com un canvi en la seqüència del genoma humà es pot relacionar amb un comportament o unes malalties derivades. Tothom pot fer el que vulgui aamb la seva vida però, des d'aquí convido aquells que fumen a deixar-ho, encara que sigui per lluitar contra el seu al·lel.