dilluns, 16 de novembre de 2009

Aliat o traidor: Complex d'histocompatibilitat principal

Gairebe de domini public podem considerar que sempre que una bacteria, virus o cos estrany s'introdueix dins el nostre organisme hi ha una part del nostre sistema que reacciona. El nostre sistema immunitari crea anticossos o celules T que reconeixen antigens desconeguts i despres de un llarg proces aquell microorganisme o aquella cel.lula maligna es eliminada. La part del nostre DNA que podriem dir que reacciona davant una possibe infeccio s'anomena complex d'histocompatibilitat principal (MHC aliat). Aquesta regio del DNA va ser descoberta en ratolins al 1936 (mentre a Espanya es dedicaven a matar-se els uns amb els altres) i en humans esta localitzada en el brac petit del cromosoma 6. Aquesta regio ha sigut llargament estudiada per la seva gran quantitat de gens i la seva gran variabilitat. Podem trobar uns 224 possibles gens dels quals se sap que uns 128 s'expressen a proteina i d'aquests 40% estan dedicats a tasques immunologiques.




Figure 1. Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells. (a) During an infection, T cells recognise antigenic peptide fragments of the pathogen that are presented on the surface of MHC molecules. This recognition is mediated by the T-cell receptor (TCR) and stabilised by additional cell-surface molecules (see also Fig. 9; fig009abo). (b) The nature of T-cell development means that potentially self-reactive T cells are produced that can respond to self MHC molecules, even in the absence of infection. (c) In transplantation, T-cell activation in response to foreign (allogeneic) MHC molecules on the surface of donor antigen-presenting cells (APCs) induces destructive immune responses (fig001abo).

Variacions en aquest complex de gens del nostre DNA porten a tenir o be susceptibilitat o be resistencia a un gran nombre de infeccions, malalties autoimmunitaries, aixi com altres tipus de malalties. S'ha vist que un centenar de malalties tenen relacio amb aquest complex de gens. Un podria pensar llavors, doncs, perque no mirem quines mutacions  presenten susceptibilitat a malalties en aquesta area i llavors ja tindrem les causes de les malalties associades a aquesta part del DNA?. El problema es que hi ha elevats nivells de variacio entre humans en aquesta area i alhora presenta molt l'anomenat 'linkage disequilibrium'. Per explicar-ho planerament, moltes de les variacions en el nostre DNA no son uniques i estan associades potser amb altres mutacions que trobem centenars o fins i tot milers de bases lluny de la nostre mutacio d'estudi. A mes, molts dels estudis que es fan per trobar la causa de malalties, anomenats GWAS studies,  es basen nomes en uns quants gens en una regio del cromosoma, pero no en diferents regions del DNA i alhora en les possibles relacions amb el MHC.

Molts estudis analitzent mostres de DNA de milers de pacients per identificar les variants genetiques dins aquest entramat de gens que son propies de la malaltia i aquelles que son compartides entre multiple malalties inflamatories.  Malhauradament, aquest complex de gens que reacciona contra una possible infeccio, tambe pot reaccionar en contra nostra, si per exemple, no reconeix alguna proteina o alguna celula que es part del nostre cos i l'ataca (traidor). Per exemple, tenim la malatia de Cron, la qual es una malaltia autoimmune, on el nostre sistema immunitari ataca el nostre tracte gastrointesinal produint la seva inflamacio en qualsevol punt des de la boca fins l'annus. Tambe tenim la malaltia autoimmunitaria anomenada artritis reumatoide, en la qual el sistema immunitari ataca els cartilegs que tenim en les articulacions. O un altre exemple, podria ser la diabetis tipus I, on el nostre sistema immunitari destrueix les anomenades celules beta que es troben en el pancreas, les quals son les nostres productores d'insulina que es extremadament important en la regulacio del nivell de glucosa en sang.

Molts dels GWAS estudis conclouen que les associacions entre el complex d'histocompatibilitat i les malalties autoimmunes son degudes a multiples llocs en aquesta zona que estan relacionats. Moltes malalties comparteixen alguns d'aquests llocs on hi ha mutaciones relacionades. En altres paraules,  podem trobar que malalties com, per exemple, el lupus, la malaltia de Chron, la diabetis tipus I, la psoriasis, l'artritis reumatoide, l'esclerosis multiple o la colitis ulcerosa, totes elles autoimmunes,  poden estar relacionades. De qualsevol manera, les variants realment causals encara estan realment per descobrir. I de moment no sembla que la causa d'una malaltia estigui nomes reservada a tant sols una mutacio. En moltes es dibuixa una possible causa fora del MHC i alhora dins. Tambe cal tenir en compte altres factors com, l'ambient, factors epigenetics, o microRNAs. A part d'aixo, com he comentat en algun dels darrers posts la combinacio de certes mutacions son les que et podrien donar certa susceptibilitat a patir una malaltia, no nomes una mutacio. I en qualsevol cas, tot i la teva predisposicio a una malaltia, no estic segur de fins a quin punt tambe hi ha d'haver un component de, diguem-li "mala sort", en forma de, per exemple, una altre mutacio que desencadeni definitivament la malaltia, un entorn de treball conflictiu (estres, radiacions UV properes, exposicio a dissolvents, etc...), un virus que malhauradament colabori en el desenvolupament de la malaltia (exemple: el virus de la SIDA pot colaborar al desenvolupament de l'esclerosis lateral amyotrofica, malaltia que pot tenir una explicacio viral), etc...

Sources:

Figure:
Three consequences of T cells recognising antigenic peptides presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules on antigen-presenting cells Andrew Bushell and Kathryn J. Wood
  
Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18680-5.

2 comentaris:

Asimetrich ha dit...

Molt interessant aquesta minirevisió. Recordo un treballet d'aquells (crec que era de genètica) que vaig endinsar-me en l'apassionant món del MHC... i tela marinera, casi em perdo i no em trobo. Però vist com ho has explicat m'ha quedat més clar jejeje.

Per cert, la foto del traïdor casi casi que me l'esperava jejeje. I la de l'aliat, tens tota la raó, si ens han de donar alegries aquests Madridistes ....

Goblin77 ha dit...

Fixat si pot arribar a ser complicat l'entramat de gens aquest que en molts estudis el descarten i donen els gens relacionats amb una malaltia sense tenir en compte el MHC. Amb lo qual estan perdent part de les interaccions que podrien explicar una malaltia.

Celebro que t'hagi agradat la historia del MHC i les fotos ilustratives ;) jejeje!!!